 升糖素受體調節劑
专利摘要:
本發明提供式(I)化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、L、B1、B2、B3及B4如本文所定義。已發現式I化合物可充當升糖素拮抗劑或反向促效劑。因此，式I化合物及其醫藥組合物適用於治療由升糖素介導之疾病、病症或病狀。 公开号:TW201302706A 申请号:TW100148111 申请日:2011-12-22 公开日:2013-01-16 发明作者:Gary Erik Aspnes；Mary Theresa Didiuk；Kevin James Filipski；Angel Guzman-Perez；Jeffrey Allen Pfefferkorn；Benjamin Dawson Stevens；Meijua Mike Tu 申请人:Pfizer； IPC主号:C07D405-00
专利说明:
升糖素受體調節劑 本發明係關於作為升糖素受體之拮抗劑、混合型促效劑/拮抗劑、部分促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或組合物之用途。 糖尿病由於其流行率及相關健康風險不斷增加而成為一項重大的公共健康問題。該疾病之特徵在於在碳水化合物產生及利用方面存在代謝缺陷，此導致無法維持適當血糖含量。已辨別出糖尿病之兩種主要形式。I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDMT1DM)為絕對缺乏胰島素之結果。II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDMT2DM)之發生通常伴隨正常或甚至升高之胰島素含量，且似乎為組織及細胞不能適當地回應胰島素之結果。必需用藥物對NIDDM T2DM進行積極控制；否則其會進展成β-細胞衰竭及胰島素依賴性。 升糖素為29個胺基酸之肽，其自胰臟α細胞分泌至肝門靜脈中，從而使肝臟暴露於與非肝臟組織相比較高含量的此種激素。血漿升糖素含量回應於高血糖症、高胰島素血症、升高之血漿非酯化脂肪酸含量及生長抑素而降低，而升糖素分泌回應於低血糖症及升高之血漿胺基酸含量而增加。升糖素經由其受體活化而成為由活化肝醣分解及葡萄糖新生而產生肝葡萄糖之有效活化劑。 升糖素受體為62 kDa蛋白質，其由升糖素活化且為B類G蛋白偶合受體家族之一個成員。其他緊密相關之G蛋白偶合受體包括升糖素樣肽-1受體(GLP-1)、升糖素樣肽-2受體(GLP-2)及抑胃多肽受體。升糖素受體係由人類中之GCGR基因編碼，且此等受體主要表現於肝臟中，而在腎臟、心臟、脂肪組織、脾臟、胸腺、腎上腺、胰臟、大腦皮質及胃腸道中發現表現量較少。刺激升糖素受體引起腺苷酸環化酶活化並增加細胞內cAMP含量。 報導已指示，GCGR基因中之一個罕見錯義突變與2型糖尿病有關，且人類升糖素受體之一種已報導的不活化突變引起升糖素抗性並且與胰臟α-細胞增生、胰島細胞增殖症、高升糖素血症及胰臟神經內分泌腫瘤相關。在使用GCGR基因剔除小鼠及經GCGR反義寡核苷酸處理之小鼠的齧齒動物研究中，小鼠展現改良之空腹葡萄糖、葡萄糖耐受性及胰臟β-細胞功能。在健康對照動物以及1型糖尿病及2型糖尿病動物模型中，用選擇性及特異性抗體移除循環升糖素已引起血糖含量降低。更特定言之，用GCGR拮抗性抗體(mAb B及mAb Ac)治療小鼠及食蟹獼猴已顯示可改良血糖控制而不會引起低血糖症。最近之小鼠研究已進一步顯示，升糖素受體之拮抗作用可經由一種需要功能性GLP-1受體之機制而改良葡萄糖體內平衡。升糖素受體之拮抗作用引起GLP-1之代償性過度產生，可能來自胰臟α-細胞，且此會在β-細胞功能之胰島內調節及維持方面起重要作用。 糖尿病研究之一個有前景的領域涉及使用升糖素受體之小分子拮抗劑、混合型促效劑/拮抗劑、部分促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑來降低循環升糖素含量且從而降低血糖含量。在治療上，預期升糖素受體不活化將成為藉由減少肝葡萄糖輸出並校正葡萄糖所刺激之胰島素分泌來降低血糖的有效策略。因此，升糖素拮抗劑、混合型促效劑/拮抗劑、部分促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑可為NIDDM T2DM及相關併發症，尤其為高血糖症、血脂異常、胰島素抗性症候群、高胰島素血症、高血壓及肥胖症提供治療性治療。 可利用5個主要類別之若干藥物(各自藉由不同機制起作用)來治療高血糖症及隨後之NIDDM T2DM(Moller,D.E.,「New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome」Nature 414；821-827,(2001))：(A)胰島素促分泌劑，包括磺醯基脲(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide))及美格替耐(meglitinide)(例如納格列定(nateglidine)及瑞格列奈(repaglinide))，藉由作用於胰臟β-細胞而增強胰島素分泌。雖然此療法可降低血糖含量，但其具有有限功效及耐受性，導致體重增加且往往誘發低血糖症。(B)雙胍類(例如二甲雙胍)被認為主要藉由減少肝葡萄糖產生來起作用。雙胍類往往導致胃腸紊亂及乳酸酸中毒，從而進一步限制其使用。(C)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))減少腸葡萄糖吸收。此等藥劑往往導致胃腸紊亂。(D)噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))作用於肝臟、肌肉及脂肪組織中之特定受體(過氧化體增殖物活化受體γ)。其調節脂質代謝，隨後增強此等組織對胰島素作用之反應。頻繁使用此等藥物會導致體重增加且會誘發水腫及貧血。(E)胰島素單獨或與以上藥劑組合用於更嚴重之情況。 在理想情況下，NIDDM T2DM之有效新型治療應滿足以下準則：(a)其不會具有顯著副作用，包括誘導低血糖症；(b)其不會導致體重增加；(c)其將藉由經由與胰島素作用無關之機制起作用而至少部分地替代胰島素；(d)其應理想地具有代謝穩定性以減少使用頻率；及(e)其應可與耐受量之本文所列出之任何藥物類別組合使用。 已出現揭示對升糖素受體起作用之非肽化合物的許多公開案。舉例而言，WO 03/048109、WO 2004/002480、WO 2005/123668、WO 2005/118542、WO 2006/086488、WO 2006/102067、WO 2007/106181、WO 2007/114855、WO 2007/120270、WO 2007/123581及Kurukulasuriya等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(9),2047-2050各自揭示充當升糖素受體拮抗劑之非肽化合物。雖然研究正在繼續，但仍需要更有效又安全地治療性治療糖尿病，尤其為NIDDM。 本發明提供式I化合物，其充當升糖素受體調節劑、尤其為升糖素拮抗劑；因此可用於治療由該拮抗作用所介導之疾病(例如，與2型糖尿病相關之疾病，以及與糖尿病相關及與肥胖症相關之共同病狀(co-morbidities))。本發明之第一實施例為式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)環烷基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；或6員雜芳基，其視情況與(C4-C7)環烷基、苯基或5員至6員雜芳基稠合，且其中該視情況稠合之6員雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；Ra及Rb各自獨立地為H或(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為視情況經羥基或氟基取代之四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H；A1、A2、A3及A4各自獨立地為CR4或N，其限制條件為A1、A2、A3及A4中不超過兩者為N；R4在每次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；L為-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X為CH2、O或NH；R5為視情況經1至3個氟基、羥基或甲氧基取代之(C1-C6)烷基；視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代之(C3-C7)環烷基，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基或1至2個(C1-C3)烷基取代且其中該(C3-C7)環烷基之1至2個碳可經NH、N(C1-C3)烷基、O或S置換；或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基之(C3-C7)環烷基視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基取代；B1、B2、B3及B4各自獨立地為CR6或N，其限制條件為B1、B2、B3及B4中不超過兩者為N；R6在每次出現時獨立地為H、鹵基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；且其他限制條件為當L為-X-CH(R5)-且X為CH2或O時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N；當L為-X-CH(R5)-且X為NH時，則A1、A2、A3、A4中之至少一者為N；且當L為-CH(R5)-X-時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N。 本發明之第二實施例為該第一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫或甲基，且R3為-(CH2)2CO2H、-CH2CH(F)CO2H或-CH2CH(OH)CO2H。 本發明之第三實施例為該第一實施例或該第二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。本發明之第四實施例為該第一實施例或該第二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NH。本發明之第五實施例為該第一實施例或該第二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH2。本發明之第六實施例為該第四實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-X-CH(R5)-，且B1、B2、B3及B4中之一或兩者為N。本發明之第七實施例為該第四實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH(R5)-X-，且A1、A2、A3及A4中之一或兩者為N。 本發明之第八實施例為該第一實施例至該第七實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環丙基甲基，各基團視情況經1至3個氟基取代且其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基各自視情況經1至2個甲基取代。 本發明之第九實施例為該第六實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經三氟甲基或鹵基取代之苯基；R2為H；且其限制條件為A1及A2不均為N，且其他限制條件為A2及A3不均為N。本發明之第十實施例為該第七實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經三氟甲基或鹵基取代之苯基；R2為H；且其限制條件為A1、A2、A3及A4中之一或兩者為N，且其他限制條件為A2及A3不均為N。本發明之第十一實施例為該第十實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-(CH2)2CO2H。本發明之第十二實施例為該第十一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為4-三氟甲基苯基或4-氯苯基；且R4及R6在每次出現時為H。本發明之第十三實施例為該第十二實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B1為N，且B2、B3及B4各自為CR6；B2為N，且B1、B3及B4各自為CR6；B1及B4各自為N，且B2及B3各自為CR6；B2及B3各自為N，且B1及B4各自為CR6；或B1及B3各自為N，且B2及B4各自為CR6。本發明之第十四實施例為該第一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為N，且A2、A3及A4各自為CR4；A2為N，且A1、A3及A4各自為CR4；A1及A4各自為N，且A2及A3各自為CR4；或A1及A3各自為N，且A2及A4各自為CR4。 本發明之第十五實施例為選自由以下各物組成之群的化合物：(+)-(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(-)-(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺；N-(3-(1H-四唑-5-基胺基)-3-側氧基丙基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺；N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺；2-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)乙烷磺酸；3-(N-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(2R)-2-羥基-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(2-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3,3-二甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環丙基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環戊基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(2'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氰基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-乙氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2',6'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2',5'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-乙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(二甲基胺甲醯基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-異丙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丙基)菸鹼醯胺基)丙酸；N-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺；6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)-N-(2H-四唑-5-基)菸鹼醯胺；3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸；及3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之第十六實施例為選自由以下各物組成之群的化合物：(-)-(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一實施例為式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)環烷基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；或6員雜芳基，其視情況與(C4-C7)環烷基、苯基或5員至6員雜芳基稠合，且其中該視情況稠合之6員雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；Ra及Rb各自獨立地為H或(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為視情況經羥基或氟基取代之四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H；A1、A2、A3及A4各自獨立地為CR4或N，其限制條件為A1、A2、A3及A4中不超過兩者為N；R4在每次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；L為-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X為CH2、O或NH；R5為視情況經1至3個氟基、羥基或甲氧基取代之(C1-C6)烷基；視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代之(C3-C7)環烷基，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基或1至2個(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代，該等(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基視情況經1至3個氟基取代且其中該(C3-C7)環烷基之1至2個碳可經NH、N(C1-C3)烷基、O或S置換；或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基之(C3-C7)環烷基視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基取代；B1、B2、B3及B4各自獨立地為CR6或N，其限制條件為B1、B2、B3及B4中不超過兩者為N；R6在每次出現時獨立地為H、鹵基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；且其他限制條件為當L為-X-CH(R5)-且X為CH2或O時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N；當L為-X-CH(R5)-且X為NH時，則A1、A2、A3、A4中之至少一者為N；且當L為-CH(R5)-X-時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N。 本發明之另一實施例為選自由以下各物組成之群的化合物：(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸；(+/-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸；(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(N-甲基-6-((3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(±)-3-(6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(±)-3-(6-((1-(2-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-({5-[(R)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-({5-[(S)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸；(+/-)-3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(4-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(3-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)吡啶甲醯胺基)丙酸；3-(6-((3-甲氧基環丁基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-((四氫-2H-哌喃-3-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；及(S)-3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其包含(1)本發明化合物及(2)醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。該組合物較佳包含治療有效量之本發明化合物。該組合物亦可含有至少一種其他醫藥劑(本文所述)。較佳藥劑包括抗肥胖症藥劑及/或抗糖尿病藥劑(在下文中加以描述)。 本發明之另一態樣為一種治療哺乳動物之由升糖素、尤其為升糖素受體失活所介導之疾病、病狀或病症的方法，該方法包括向需要該治療之哺乳動物(較佳為人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物的步驟。 由升糖素介導之疾病、病症或病狀包括II型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、葡萄糖耐受性異常、糖尿、白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、肥胖症、血脂異常(dyslididemia)、高血壓、高胰島素血症及胰島素抗性症候群。較佳疾病、病症或病狀包括II型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性異常、肥胖症及胰島素抗性症候群。更佳為II型糖尿病、高血糖症及肥胖症。最佳為II型糖尿病。 本發明之另一態樣為一種降低哺乳動物(較佳為人類)之血糖含量的方法，該方法包括向需要該治療之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物的步驟。 本發明化合物可與其他醫藥劑(尤其為下文所述之抗肥胖症及抗糖尿病藥劑)組合投藥。該組合療法可呈以下形式投與：(a)單一醫藥組合物，其包含本發明化合物、至少一種本文所述之其他醫藥劑及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)兩種獨立的醫藥組合物，其包含(i)第一組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，及(ii)第二組合物，其包含至少一種本文所述之其他醫藥劑及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。該等醫藥組合物可同時或依序及以任何次序投與。定義 如本文所使用之術語「烷基」係指通式CnH2n+1之烴基。烷烴基團可為直鏈或分支鏈形式。舉例而言，術語「(C1-C6)烷基」係指含有1至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈脂族基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基及其類似基團。類似地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基及烷硫基之烷基部分(亦即烷基部分)具有與上文相同之定義。當指示為「視情況經取代」時，烷烴基團或烷基部分可能未經取代或經一或多個取代基(一般為1至3個取代基，除了在鹵素取代基的情況下，諸如全氯烷基或全氟烷基以外)取代。 術語「環烷基」係指完全氫化且可以單環、雙環或螺環形式存在之非芳族環。除非另外規定，否則碳環一般為3員至8員環。舉例而言，(C3-C7)環烷基包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、降冰片基(雙環[2.2.1]庚基)及其類似基團之基團。 短語「5員至6員雜芳基」意謂5員或6員雜芳族環之基團。雜芳族環可含有1至4個選自N、O及S之雜原子。5員至6員雜芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其類似基團。較佳的5員至6員雜芳基包括吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。短語「6員雜芳基」中之環為6員雜芳族環。 短語「治療有效量」意謂(i)可治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)能減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)能預防或延緩本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作的本發明化合物之量。 術語「動物」係指人類(男性或女性)、伴侶動物(例如狗、貓及馬)、食物來源型動物、動物園動物、海洋動物、鳥類及其他類似動物物種。「可食用動物」係指食物來源型動物，諸如牛、豬、綿羊及家禽。 短語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物在化學上及/或毒理學上必須與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。 術語「治療」涵蓋預防性(亦即防治性)治療及緩解性治療。 除非另外指示，否則如本文所使用之術語「調節」係指升糖素受體之活性因本發明化合物之作用而發生變化。 除非另外指示，否則如本文所使用之術語「介導」係指藉由調節升糖素來治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。 除非另外明確指定，否則術語「本發明化合物」係指式I化合物及該等化合物之任何醫藥學上可接受之鹽以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體、構形異構體及經同位素標記之化合物。本發明化合物之水合物及溶劑合物被視為本發明之組合物，其中該化合物分別與水或溶劑締合。 本發明化合物可藉由合成途徑來合成，該等合成途徑包括類似於化學技術中所熟知之方法的方法，尤其為根據本文所含之描述。起始物質一般可購自諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)之商業來源或使用熟習此項技術者所熟知之方法來容易地製備(例如藉由以下文獻中一般描述之方法製備：Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley,New York(1967-1999編)；或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編，Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。 出於說明性目的，下文所述之反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物之可能途徑。關於個別反應步驟之更詳細的描述，參看以下實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。雖然在流程中展示且在下文論述特定起始物質及試劑，但可容易地用其他起始物質及試劑替換以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述之方法製備之許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。 在製備本發明化合物時，可能必需保護中間物之遠端官能基(例如一級胺或二級胺)。對該保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指羥基之取代基，其可阻斷或保護羥基官能基。適合羥基保護基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙醯基、矽烷基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯甲基及其類似基團。對該保護之需要係由熟習此項技術者容易地確定。關於保護基及其用途之一般描述，參看T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley & Sons,New York,1991。 反應流程I概示可用於獲得本發明之式I化合物的一般程序。 反應流程I提供可用於製備式I化合物之一般途徑。所示轉化之更特定的細節提供於以下反應流程II至反應流程VI中。在反應流程I之步驟1中，使用鈀催化偶合反應使式VII之金屬化化合物R1-M與式VI化合物偶合。在式VII化合物中，M表示金屬，且在式VI化合物中，Lg為適當離去基，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基。接著，可使式V化合物與式IV化合物反應，獲得式III化合物。在式V化合物中，L'表示前驅物基團，其與式IV化合物中之R"一起轉化成式III化合物中之連接基團L。接著，可將式III化合物水解，獲得式II之游離酸，接著可與胺R3'R2NH進行醯胺偶合反應，接著在必要時脫除保護基，獲得式I化合物。胺R3'R2NH中之基團R3'可表示R3自身或可隨後脫除保護基以提供R3之受保護型R3。 反應流程II概示可用於獲得本發明之具有式Ia之化合物的一般程序。式Ia化合物具有其中L為-C(R5)-X-、X為NH且R2為H的式I。 式VIIa之經取代之醛可藉由式VIIIa'之金屬化化合物R1-M與通式VIIIa之醛衍生物的鈀催化偶合來形成。較佳在存在適合溶劑的情況下，在通常為室溫直至約回流溫度之溫度下(或在高於溶劑之沸點的溫度下，例如120℃，使用微波條件)，使用適合鈀催化劑、適合膦配體及適合鹼在酸酯VIIIa'(其中M為B(OR')2且R'為H或低碳烷基)與醛衍生物VIIIa(其中Lg為OSO2CF3、Cl、Br或I)之間進行反應。 適合鈀催化劑為參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、乙酸鈀或(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀。適合膦配體為三環己基膦、三苯膦或2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯。適合鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸氫鈉，且溶劑為DME、1,4-二噁烷或THF/水。 或者，可在通常為約80℃至120℃之溫度下，使用適合催化劑(諸如肆(三苯膦)鈀)、視情況選用之銅(I)來源(諸如氯化銅(I))、適合鹼(諸如氟化銫)及適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)，在通式VIIIa'之三甲基錫烷(其中M為SnMe3)與式VIIIa之醛衍生物之間進行交叉偶合。亦可採用其他替代性方法，在存在適合溶劑的情況下，在通常為約回流溫度之溫度下，使用金屬化化合物R1-M(其中M為MgX'或ZnX'且X'為鹵素)與衍生物VIIIa，使用適合鈀催化劑、適合膦鹼、視情況選用之銅(I)來源及適合鹼。 適合鈀催化劑為參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、乙酸鈀或(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀。適合膦鹼為三環己基膦、三苯膦或2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯。適合銅(I)來源為氯化銅(I)。適合鹼為碳酸鉀或碳酸氫鈉。適合溶劑為DME、1,4-二噁烷或THF/水。 接著，通常可在室溫直至回流溫度之溫度下，在存在乙醇鈦(IV)的情況下，在諸如二氯甲烷之適當溶劑中，使式VIIa之經取代醛與諸如2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之烷基亞磺醯胺VIIa'反應1小時至24小時，獲得式VIa化合物。接著，使用適當烷基化劑R5-M(VIa')，諸如其中M表示鹵化鎂之格林納試劑(Grignard reagent)或其中M表示鹵化鋅之試劑或其中M表示鋰之有機鋰試劑，將式VIa化合物烷基化。通常在-78℃至室溫之溫度下，在諸如THF之適當溶劑中反應30分鐘至24小時，獲得式Va化合物。接著，通常可在室溫下，在諸如乙醚、二噁烷或甲醇之適當溶劑中，用諸如HCl之酸處理式Va之亞磺醯胺化合物1小時至24小時，獲得式IVa之胺化合物(描述為鹽酸鹽)。 接著，可使式IVa之胺與經適當取代之式IVa'化合物反應。式IVa'化合物為基團Lg表示適當離去基(諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基)且基團R通常表示低碳烷基(諸如甲基、乙基或第三丁基)之化合物，不過亦可採用提供可水解酯之其他基團。式IVa化合物與式IVa'化合物之反應係在適當溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，在存在鹼(諸如碳酸鉀)的情況下，在室溫至120℃之溫度下進行1小時至24小時，獲得式IIIa化合物。 接著將式IIIa化合物水解，獲得式IIa化合物。視式IIIa之酯中存在何種R基團而定，可進行適當酸或鹼催化之水解，獲得式IIa化合物之相應游離酸。舉例而言，當R表示甲基時，通常在室溫直至80℃之溫度下，用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鋰水溶液，在甲醇與四氫呋喃之混合物中進行水解15分鐘至24小時。 可使用標準醯胺偶合條件使式IIa化合物轉化，獲得式Ia化合物。使用標準文獻條件進行醯胺偶合。通常可在0℃至室溫之適合溫度下，視情況在存在催化性DMF的情況下，在諸如二氯甲烷或甲苯之適合溶劑中，使用諸如乙二醯氯或亞硫醯氯之適合氯化劑將式IIa之酸轉化成相應酸氯化物。接著，可在0℃至室溫之溫度下，在存在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)的情況下，在諸如二氯甲烷或甲苯之適合溶劑中使酸氯化物與通式R3'-NH2之胺反應。R3'可表示R3自身或可隨後脫除保護基以提供R3之受保護型R3。或者，可在諸如二氯甲烷、乙腈或DMF之適合溶劑中，用諸如EDCI．HCl、HBTU、HATU、PyBop、DCC或CDI之偶合劑將酸(IIa)轉化成適合活性物質。在存在EDCI．HCl的情況下，通常添加HOBT。EDCI為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；HBTU為O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸；HATU為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸；PyBop為苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)六氟磷酸鏻；DCC為二環己基碳化二亞胺；CDI為N,N'-羰基二咪唑；且HOBT為1-羥基苯并三唑。亦使用諸如三乙胺或二異丙基乙胺之適合鹼，且通常在室溫下進行反應。在R3'表示受保護型R3的情況下，接著隨後可藉由此項技術中已知之方法脫除保護基，以得到R3。舉例而言，當R3為酯時，可進行適當酸或鹼催化之水解，獲得式Ia化合物之相應游離酸。 反應流程III概示可用於獲得本發明之具有式Ib之化合物的一般程序。式Ib化合物具有其中L為-X-C(R5)-、X為NH且R2為H的式I。 反應流程IIA提供用於製備式Ia化合物之替代性方法，其中式IVa之胺化合物係由式Va之相應腈製備。 使式Va之腈與適當格林納試劑R5-M反應，其中M表示鹵化鎂，諸如氯化鎂或溴化鎂。在諸如四氫呋喃或四氫呋喃與乙醚之混合物之適當溶劑中進行反應。通常在0℃至100℃下進行反應且微波照射反應混合物為較佳。在完成格林納反應後，接著使用諸如硼氫化鈉之適當還原劑，在諸如甲醇之適當溶劑中還原反應混合物，獲得式IVa之胺化合物。接著如先前關於反應流程II所述，將式IVa化合物轉化成式Ia化合物。 可藉由兩種方法將式IVb之胺轉化成式IIIb化合物。第一種方法包括使該胺與式IVb'之醛反應，接著用式IVb"之適當烷基化試劑R5-M將所得醛亞胺烷基化。在室溫直至100℃之溫度下，通常在存在分子篩的情況下，在諸如甲苯之適當溶劑中使式IVb之胺與式IVb'之醛反應1小時至24小時，獲得相應醛亞胺。可過濾並濃縮含有醛亞胺之反應混合物。接著可將所得殘餘物再溶解於適於烷基化反應之溶劑(諸如四氫呋喃)中。通常採用適當金屬化烷基化劑，諸如式IVb"之格林納試劑R5-M，其中M表示金屬，諸如鹵化鎂。可在0℃至60℃之溫度下進行烷基化反應1小時至24小時，獲得式IIIb化合物。當R5-M表示格林納試劑時，可能需要向反應混合物中添加氯化鋅以增加式IIIb化合物之產率(參看Ishihara,K.等人；JACS,2006,128,9998)。 或者，可藉由使式IVb之胺與式IVb'''之酮反應，接著還原所產生之亞胺來製備式IIIb化合物。可在典型還原胺化條件下進行反應，獲得式IIIb化合物。舉例而言，可在室溫直至120℃下(密封管)在諸如二甲氧基乙烷之適當溶劑中且在存在分子篩及對甲苯磺酸的情況下使式IVb之胺與酮IVb'''反應1小時至24小時。接著可使反應混合物冷卻至室溫，並在甲醇中且在存在乙酸的情況下用諸如氰基硼氫化鈉之適當還原劑處理1小時至24小時，獲得式IIIb化合物。 可藉由如先前關於反應流程II中製備式IIa化合物所述之方法將式IIIb化合物水解，獲得式IIb之游離酸化合物。接著，可使式IIb之游離酸化合物暴露於醯胺偶合條件，接著在必要時脫除保護基以獲得式Ib化合物，如先前關於反應流程II中將式IIa化合物轉化成式Ia所述。 反應流程IV概示可用於獲得本發明之具有式Ic之化合物的一般程序。式Ic化合物具有其中L為-X-C(R5)-、X為O且R2為H之式I。 藉由使式Vc之醛與適當金屬化烷基化化合物R5-M(Vc')反應來製備式IVc化合物。R5-M通常為格林納試劑，其中M表示鹵化鎂，諸如氯化鎂或溴化鎂。在約-78℃至室溫之溫度下，在諸如四氫呋喃之適當溶劑中反應15分鐘至24小時，獲得式IVc之醇。接著，使用酚醚光延(Mitsunobu)反應條件使醇IVc與式IVc'之酚偶合(參看例如Mitsunobu,O.；Synthesis,1981,1；Lepore,S.D.等人，J.Org.Chem,2003,68(21),8261-8263)，獲得式IIIc化合物。此反應通常在諸如四氫呋喃之適當溶劑中，在存在諸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)之適當偶合試劑及諸如三苯膦之膦配體的情況下進行。通常在約0℃至室溫之溫度下反應1小時至24小時。接著可使化合物IIIc水解成式IIc化合物，接著視需要進行醯胺形成及脫除保護基以獲得式Ic化合物，如先前關於反應流程II中之相應步驟所述。 反應流程V概示可用於獲得本發明之具有式Id之化合物的一般程序。式Id化合物具有其中L為-C(R5)-X-、X為O且R2為H之式I。 以類似於反應流程IV中製備式Ic化合物之方式，藉由用式Vd、Vd'、IVd、IVd'、IIId及IId之化合物替代如先前所述之化合物Vc、Vc'、IVc、IVc'、IIIc及IIc來製備式Id化合物。 反應流程VI概示可用於獲得本發明之具有式Ia之化合物的一般程序。式Ia化合物具有其中L為-X-C(R5)-、X為CH2且R2為H之式I。 可用適當鹼處理式VIIe之溴化鏻化合物，接著與式VIIe'之酮衍生物反應，獲得式VIe之烯烴化合物。通常在-78℃直至室溫下，在諸如甲苯之適當溶劑中，用諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)之鹼處理式VIIe化合物。可採用之其他鹼包括胺基鋰，諸如二異丙基胺基鋰(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(lithium 2,2,6,6-tetramethyl piperidide，LiTMP)或二乙基醯胺鋰；以及烷基鋰，諸如甲基鋰或正丁基鋰。 接著，可使式VIe化合物與金屬化化合物R1-M(VIe')反應，通常利用鈀催化偶合反應，如先前關於反應流程II之第一步驟所述，以獲得式Ve化合物。接著，通常在甲醇及四氫呋喃中，使用氫氧化鈉作為鹼，在0℃至室溫下使式Ve化合物水解1小時至24小時，獲得式IVe之游離酸。接著，可使用先前關於反應流程II所述之醯胺偶合條件，使式IVe之游離酸與胺R3'-NH2反應，獲得式IIIe化合物。接著，將式IIIe化合物氫化以還原烯烴部分並獲得式IIe化合物。通常在存在諸如10%鈀/碳(Pd/C)之適當氫化催化劑的情況下，在諸如甲醇之適當溶劑中，在室溫直至50℃之溫度下進行氫化。此步驟可採用諸如具有10% Pd/C柱之ThalesNano H-Cube®氫化器(Tha1esNano,Budapest,Hungary)之氫化裝置。接著可視需要且如先前關於反應流程II所述將式IIe化合物脫除保護基，獲得式Ie化合物。 本發明化合物本身可被分離並使用，或在可能的情況下呈其醫藥學上可接受之鹽形式。術語「鹽」係指本發明化合物之無機鹽及有機鹽。此等鹽可在最終分離及純化化合物期間現場製備，或藉由獨立地使該化合物與適合有機或無機酸或鹼反應且分離由此所形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。此等鹽可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物)之陽離子，以及無毒銨、四級銨陽離子及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。參看例如Berge等人，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。 本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。除非另外規定，否則希望本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部分。此外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠環，則順式及反式兩者以及混合物涵蓋於本發明範疇內。 非對映異構體混合物可基於其物理化學差異而藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析法及/或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。可如下分離對映異構體：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應純對映異構體。一些本發明化合物亦可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且被視為本發明之一部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。或者，可藉由使用光學活性起始物質，藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑，或藉由經由不對稱轉化將一種立體異構體轉化成另一種立體異構體來合成特定立體異構體。 本發明之中間物及化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有該等形式涵蓋在本發明範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體之一個特定實例為質子可在兩個環氮之間遷移之咪唑部分。價鍵互變異構體包括藉由一些鍵結電子重組而相互轉化。舉例而言，本發明之嘧啶酮環亦可以其羥基嘧啶形式存在。式I化合物包括該兩種形式。 某些本發明化合物可以可分離之不同穩定構形形式存在。由例如由於位阻或環應力而圍繞不對稱單鍵限制性旋轉所致之扭轉不對稱性可允許分離不同構形異構體。 本發明亦涵蓋本發明之經同位素標記之化合物，該等化合物與本文所述者大致相同，不過事實上一或多個原子經具有與自然界中通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及36Cl。 某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3H及14C標記者)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)同位素及碳14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需要減少)，且因此可能在某些情況下較佳。諸如15O、13N、11C及18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質佔有率。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循與各流程及/或下文之實例中所揭示者類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。 某些本發明化合物可以超過一種晶體的形式(一般稱為「多晶型物」)存在。可藉由在各種條件下結晶來製備多晶型物，例如，在結晶期間使用不同溶劑或不同溶劑混合物進行再結晶；在不同溫度下結晶；及/或使用在極快冷卻至極慢冷卻範圍內之各種冷卻模式。亦可藉由加熱或熔融本發明化合物，接著逐漸冷卻或快速冷卻來獲得多晶型物。多晶型物之存在可藉由固體探針NMR光譜術、IR光譜術、差示掃描熱量術、粉末X射線繞射術或如此之其他技術來測定。 本發明化合物適用於治療受升糖素調節之疾病、病狀及/或病症；因此本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明化合物(包括其中使用之組合物及方法)亦可用於製造用於本文所述之治療性應用的藥物。 藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備典型調配物。適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下之物質：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於熟習此項技術者認為可安全(GRAS)投與哺乳動物之溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之極好呈現或有助於製造醫藥產品(亦即，藥物)。 可使用習知溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在存在一或多種上文所述之賦形劑的情況下，將散裝藥物物質(亦即，本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適合溶劑中。本發明化合物通常被調配成醫藥劑型以提供可容易控制之藥物劑量並向患者提供精良而又容易處理之產品。 醫藥組合物亦包括式I化合物之溶劑合物及水合物。術語「溶劑合物」係指由式I表示之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中常用之已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇、乙二醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。溶劑合物及/或水合物較佳以結晶形式存在。可使用其他溶劑作為中間溶劑合物來製備更理想之溶劑合物，諸如甲醇、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁-二醇及其類似物。 視投與藥物所用之方法而定，可用多種方式封裝醫藥組合物(或調配物)以供應用。一般而言，供分配用之物品包括其中存放呈適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防拆封裝配件(tamper-proof assemblage)以防止不當地接近封裝之內含物。此外，容器上附有描述容器內含物之標籤。該標籤亦可包括適當警告。 本發明進一步提供一種治療動物之受升糖素調節之疾病、病狀及/或病症之方法，該方法包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本發明化合物或包含有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。該方法尤其適用於治療可受益於升糖素之調節的疾病、病狀及/或病症，包括飲食障礙(例如暴食症、厭食症、貪食症、體重減輕或控制及肥胖症)；預防肥胖症及胰島素抗性。 本發明之一個態樣為治療肥胖症及肥胖症相關病症(例如超重、重量增加或體重維持)。 肥胖症及超重一般用身體質量指數(BMI)定義，該指數與總體脂肪有關且估計疾病之相對風險。BMI係由重量(公斤)除以身高(公尺)之平方來計算(kg/m2)。超重通常定義為25至29.9 kg/m2之BMI，且肥胖症通常定義為30 kg/m2之BMI。參看例如國家心肺與血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute),Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC：美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH出版物第98-4083號(1998)。 本發明之另一態樣為治療糖尿病或糖尿病相關病症或延緩糖尿病或糖尿病相關病症之進展或發作，該等病症包括1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，亦稱為「IDDM」)及2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，亦稱為「NIDDM」)、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高血糖症及糖尿病併發症(諸如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊血管疾病、腎病、高血壓、神經病及視網膜病)。 本發明之另一態樣為治療糖尿病或肥胖症相關共同病狀，諸如代謝症候群。代謝症候群包括諸如血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如2型糖尿病)、體重增加、冠狀動脈病及心臟衰竭之疾病、病狀或病症。關於代謝症候群之更詳細的資訊，參看例如Zimmet,P.Z.等人，「The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？」，Diabetes & Endocrinology,7(2),(2005)；及Alberti,K.G.等人，「The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition」,Lancet,366,1059-62(2005)。與不含藥物之媒劑對照相比，投與本發明化合物較佳使至少一種心血管疾病風險因子在統計上顯著(p<0.05)降低，諸如使血漿瘦素、C-反應蛋白(CRP)及/或膽固醇降低。投與本發明化合物亦可使葡萄糖血清含量在統計上顯著(p<0.05)降低。 在本發明之另一態樣中，所治療病狀為葡萄糖耐受性異常、高血糖症、糖尿病併發症(諸如糖性白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病及糖尿病性心肌病)、神經性厭食症、貪食症、惡病質、高尿酸血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂質血症、血脂異常、混合型血脂異常、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、缺血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄、血管狹窄、實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌。 本發明亦係關於用於治療哺乳動物(包括人類)之上述病狀之治療性方法，其中投與本發明之式I化合物作為經設計用於獲得該療法益處之適當給藥方案之一部分。適當給藥方案、所投與之各劑量之量及化合物投與之間隔時間將視所使用之本發明式(I)化合物、所使用之醫藥組合物類型、所治療之個體之特徵及病狀嚴重程度而定。 一般而言，本發明化合物之有效劑量在0.01毫克/公斤/天至30毫克/公斤/天，較佳為0.01毫克/公斤/天至5毫克/公斤/天之活性化合物之範圍內，分單次或多次劑量。然而，可能需要視所治療個體之年齡及體重、預定投藥路徑、所投與之特定化合物及其類似因素而定對一般劑量範圍作出一些變化。有關特定患者之劑量範圍及最佳劑量之確定完全在獲得本發明益處之一般熟習此項技術者之能力範圍內。專業人員應瞭解，「kg」係指所量測之患者體重(公斤)。 本發明之化合物或組合物可以單次劑量(例如每天一次)或多次劑量形式或經由恆定輸注而投與。本發明化合物亦可單獨或與醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑組合以單次劑量或多次劑量形式投與。適合醫藥載劑、媒劑及稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。 本發明之化合物或組合物可藉由多種習知投藥途徑，包括經口及非經腸(例如靜脈內、皮下或髓內)投與需要治療之個體。此外，本發明之醫藥組合物可以栓劑形式經鼻內投與，或使用「瞬時」調配物來投與，亦即允許藥物在不需要使用水的情況下即可溶解於口腔中。 亦應注意，本發明化合物可用於持續釋放型、控制釋放型及延遲釋放型調配物中，該等形式亦為一般熟習此項技術者所熟知。 本發明化合物亦可與用於治療本文所述之疾病、病狀及/或病症之其他醫藥劑聯合使用。因此，亦提供包括投與本發明化合物與其他醫藥劑之組合的治療方法。可與本發明化合物組合使用之適合醫藥劑包括抗肥胖症藥劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病藥劑、抗高血糖藥劑、降脂劑及抗高血壓藥劑。 適合抗糖尿病藥劑包括乙醯輔酶A羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、二醯基甘油O-醯基轉移酶-1(DGAT-1)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、磺醯脲(例如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、氫磺丙脲、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲)、美格替耐、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星Q(pradimicin-Q)及沙波塔定(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(eiglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍)、升糖素樣肽-1(GLP-1)促效劑(例如艾塞那肽-3(exendin-3)及艾塞那肽-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如拓杜奎明(trodusquemine)、海綿萃取物及Zhang,S.等人，Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇(reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、阿格列汀及沙格列汀)、SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、倫格列淨(remogliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)及AVE2268)、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基末端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、糖原磷酸化酶抑制劑及VPAC2受體促效劑。用於組合態樣之較佳抗糖尿病藥劑為二甲雙胍、SGLT2抑制劑(例如達格列淨、倫格列淨、舍格列淨及AVE2268)及DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、阿格列汀及沙格列汀)。較佳組合包括本發明式I化合物與二甲雙胍及DPP-IV抑制劑，或與二甲雙胍及SGLT2抑制劑。 適合抗肥胖症藥劑包括11β-羥基類固醇去氫酶-1(1型11β-HSD)抑制劑、硬脂醯基輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、一元胺再吸收抑制劑(諸如諾美婷(sibutramine))、擬交感神經藥劑、β3腎上腺素激導性促效劑、多巴胺促效劑(諸如溴隱亭(bromocriptine))、黑色素細胞刺激激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(諸如四氫奧利司他汀(tetrahydrolipstatin)，亦即奧利司他(orlistat))、減食慾劑(諸如鈴蟾素促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑)、PYY3-36(包括其類似物)、擬甲狀腺素劑、去氫表雄固酮或其類似物、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾激素(orexin)拮抗劑、升糖素樣肽-1促效劑、睫狀神經營養因子(諸如獲自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.(Tarrytown,NY)及Procter & Gamble Company(Cincinnati,OH)之AxokineTM)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、腦腸肽激素(ghrelin)拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反向促效劑、神經介素U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸選擇性MTP抑制劑，諸如迪羅哌德(dirlotapide))、類鴉片拮抗劑、食慾激素拮抗劑及其類似物。 用於本發明之組合態樣之較佳抗肥胖症藥劑包括腸選擇性MTP抑制劑(例如迪羅哌德、米瑞他匹(mitratapide)及英普他匹(implitapide)、R56918(CAS第403987號)及CAS第913541-47-6號)、CCKa促效劑(例如PCT公開案第WO 2005/116034號或US公開案第2005-0267100 A1號中所述之N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯并[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4促效劑(例如US 6,818,658中所述之化合物)、脂肪酶抑制劑(例如Cetilistat)、PYY3-36(如本文所使用之「PYY3-36」包括類似物，諸如聚乙二醇化PYY3-36，例如美國公開案2006/0178501中所述者)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、油醯基雌酮(CAS第180003-17-2號)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)(Symlin®)、特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭、奧利司他、艾塞那肽(Byetta®)、AOD-9604(CAS第221231-10-3號)及諾美婷。本發明化合物及組合療法較佳結合運動及合理飲食來投與。 所有上述美國專利及公開案係以引用的方式併入本文中。 藉由以下實例說明本發明之實施例。然而，應瞭解，本發明之實施例不限於此等實例之特定細節，因為此等實例之其他變化對於一般熟習此項技術者可根據本發明獲知或顯而易見。 實例 除非另外規定，否則起始物質一般獲自商業來源，諸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)、Tyger Scientific(Princeton,NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)。 一般實驗程序 在室溫下，在Varian UnityTM 400(獲自Varian Inc.,Palo Alto,CA)上記錄NMR光譜(對於質子，在400 MHz下)。化學位移以相對於作為內部參考之殘餘溶劑之百萬分率(δ)表示。峰形表示如下：s，單峰；d，雙重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；2s，兩個單峰。在FisonsTM Platform II光譜儀(運載氣體：乙腈；獲自Micromass Ltd,Manchester,UK)上獲得大氣壓化學電離質譜(APCI)。在Hewlett-PackardTM 5989儀器(氨電離，PBMS；獲自Hewlett-Packard Company,Palo Alto,CA)上獲得化學電離質譜(CI)。在WatersTM ZMD儀器(運載氣體：乙腈；獲自Waters Corp.,Milford,MA)上獲得電噴霧電離質譜(ES)。在AgilentTM 6210型上使用飛行時間法(time of flight method)獲得高解析度質譜(HRMS)。在描述含有氯或溴之離子之強度時，觀察到預期強度比(對於含有35Cl/37Cl之離子為約3：1；且對於含有79Br/81Br之離子為1：1)且提供僅較低質量離子之強度。在有些情況下，僅提供代表性1H NMR峰。在PerkinElmerTM 241偏光計(獲自PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)上使用鈉D線(λ=589 nm)在所指示之溫度下測定旋光度，且報導如下：[α]D temp、濃度(c=g/100 ml)及溶劑。 用BakerTM矽膠(40 μm；J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)或矽膠50(EM SciencesTM,Gibbstown,NJ)在玻璃管柱或Flash 40 BiotageTM管柱(ISC,Inc.,Shelton,CT)或BiotageTM SNAP柱KPsil或Redisep Rf二氧化矽(得自TeledyneTM IscoTM)中在低氮氣壓力下進行管柱層析。在對掌性管柱上按照說明進行對掌性SFC(超臨界流體層析)。 製備起始物質及中間物 以下物質係得自相應來源：6-羥基菸鹼酸甲酯-Fluorochem Ltd.,Hadfield,Derbyshire,UK 6-甲醯基菸鹼酸甲酯-Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL,USA 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯-Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL,USA (1H-四唑-5-基)甲胺-Anichem LLC,North Brunswick,NJ,USA 實例1.1：(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲醛 在圓底燒瓶中裝入4-溴苯甲醛(69.6 g，376 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(75.0 g，395 mmol)及1-丙醇(627 mL)。在70℃下攪拌反應混合物15分鐘直至獲得澄清溶液。用三苯膦(888 mg，3.38 mmol)、乙酸鈀(II)(256 mg，1.13 mmol)、2 M碳酸鈉(226 mL，451 mmol)及水(138 mL)處理所得溶液。在回流下加熱反應物1小時，暴露於空氣。接著添加水(900 mL)並在冰浴中將反應物冷卻至7℃。充分攪拌反應物30分鐘直至標題化合物沈澱析出。接著過濾混合物並用冷水(約600 mL)洗滌固體。接著將固體溶解於乙醚(500 mL)中並且經由矽藻土及二氧化矽之襯墊過濾，用乙醚沖洗(2×500 mL)。在減壓下移除溶劑，得到純白色固體狀4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲醛(90.0 g，96%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.75(s,4 H)7.76-7.79(m,2 H)7.96-8.04(m,2 H)10.10(s,1 H)。MS(M+1)：250.3。 步驟B：(R,E)-2-甲基-N-((4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺 在裝備冷凝器之圓底燒瓶中裝入4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲醛(20.0 g，79.9 mmol)、(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.69 g，79.9 mmol)及二氯甲烷(400 mL)。接著添加乙醇鈦(IV)(33.2 mL，160 mmol)，並將混合物加熱至回流後維持3小時。接著向反應物中添加甲醇(50 mL)及飽和碳酸氫鈉(10 mL)，使鈦鹽沈澱。攪拌此混合物30分鐘，接著過濾，用乙酸乙酯沖洗。向濾液中添加硫酸鈉以移除水，接著進行第二次過濾。在減壓下移除溶劑，得到白色固體狀(R,E)-2-甲基-N-((4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(23.7 g，84%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.30(s,9 H)7.70-7.74(m,2 H)7.74(s,4 H)7.95-7.99(m,2 H)8.66(s,1 H)。MS(M+1)：354.1。 步驟C：(R)-2-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺 在圓底燒瓶中裝入(R,E)-2-甲基-N-((4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(25.0 g，70.7 mmol)及四氫呋喃(140 mL)並冷卻降至-78℃。經20分鐘向此溶液中逐滴添加異丁基鋰(1.6 M，於庚烷中；50.8 mL)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘。LC-MS分析顯示起始物質完全轉化且形成兩種產物非對映異構體(4.6：1)。用飽和氯化銨淬滅反應並用乙酸乙酯萃取兩次。用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(1%至10%乙酸乙酯/二氯甲烷)加以純化，允許分離無色膠狀主要異構體(極性較弱之異構體)(R)-2-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(47.5 g，74.2%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.91(d,3 H)0.96(d,J=6.44 Hz,3 H)1.24(s,9 H)1.49-1.59(m,1 H)1.63-1.72(m,1 H)1.84-1.94(m,1 H)3.38(br.s.,1 H)4.46(dd,J=8.19,6.83 Hz,1 H)7.43-7.46(m,2 H)7.56-7.60(m,2 H)7.68-7.70(m,4 H)。MS(M+1)：412.3。 步驟D：(R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺鹽酸鹽 在圓底燒瓶中裝入(R)-2-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(47.5 g，115.5 mmol)及甲醇(300 mL)。將混合物冷卻至0℃並添加2.0 N HCl之乙醚溶液(150 mL)。攪拌反應物20分鐘。接著在減壓下濃縮反應物。用乙醚濕磨，獲得白色固體狀(R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺鹽酸鹽(35.3 g，89%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：0.95(d,3 H)0.99(d,J=6.44 Hz,3 H)1.38-1.51(m,1 H)1.78-1.91(m,1 H)1.92-2.03(m,1 H)4.40(dd,J=10.15,5.66 Hz,1 H)7.56-7.63(m,2 H)7.74-7.88(m,6 H)。MS(M+1)：291.2。[α]D=-11.9,c=1.8(MeOH)。 步驟E：(R)-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸酯 在1.0 L圓底燒瓶中裝入6-氟菸鹼酸甲酯(14.2 g，91.6 mmol)、(R)-3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺鹽酸鹽(30.0 g，87.3 mmol)、碳酸鉀(36.2 g，262 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)。將反應物加熱至110℃並攪拌15小時。將反應物冷卻至室溫並過濾。用乙酸乙酯及飽和氯化銨稀釋濾液。分離各層並用乙酸乙酯萃取水相。用水(5×)及鹽水(1×)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得淡棕色固體狀(R)-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸酯(41.5 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.98(d,J=6.24 Hz,3 H)1.02(d,J=6.24 Hz,3 H)1.67-1.92(m,3 H)3.86(s,3 H)4.68-4.84(m,1 H)6.36(d,J=8.97 Hz,1 H)6.65(br.s.,1 H)7.42-7.47(m,2H)7.55-7.59(m,2 H)7.66-7.69(m,4 H)8.00(dd,J=8.97,2.15 Hz,1 H)8.66(d,J=1.95 Hz,1 H)。MS(M+1)：443.4。 步驟F：(R)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸 在圓底燒瓶中裝入(R)-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸酯(41.5 g，93.8 mmol)、甲醇(200 mL)及四氫呋喃(200 mL)。接著添加1.0 N NaOH(188 mL)並在50℃下將所得溶液攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫並在減壓下移除有機溶劑。添加水(300 mL)並用10%檸檬酸將混合物酸化至pH=3。形成白色沈澱物並在0℃下攪拌該異質混合物30分鐘。接著過濾混合物並在減壓下乾燥固體，得到(R)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(36.2 g，90.0%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.98(d,J=6.46 Hz,3 H)1.03(d,J=6.46 Hz,3 H)1.66-1.78(m,1 H)1.78-1.89(m,1 H)1.96-2.05(m,1 H)4.49-4.63(m,1 H)6.44(d,J=9.00 Hz,1 H)7.44-7.50(m,2 H)7.53-7.58(m,2 H)7.63-7.70(m,4 H)8.17(d,J=9.19 Hz,1 H)8.69-8.74(m,1 H)9.44(br.s.,1 H)。MS(M+1)：429.4。 步驟G：(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 在圓底燒瓶中裝入(R)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(36.2 g，84.4 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(12.6 g，92.8 mmol)、β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(14.3 g，101 mmol)、三乙胺(14.2 mL，101 mmol)及二氯甲烷(300 mL)。接著添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(18.0 g，92.8 mmol)，並在室溫下攪拌反應物1小時。用二氯甲烷稀釋反應物，並添加飽和氯化銨及水。分離各層，並用二氯甲烷萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得橙色膠狀粗製化合物。藉由管柱層析法(80%乙酸乙酯/庚烷)加以純化，獲得白色固體狀(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(34.6 g，79.8%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.04(m,6 H)1.65-1.85(m,4 H)2.58-2.65(m,2 H)3.64-3.72(m,4 H)4.73-4.83(m,1 H)5.33-5.41(m,1 H)6.26(d,J=8.78 Hz,1 H)6.53-6.63(m,1 H)7.41-7.46(m,2 H)7.53-7.58(m,2 H)7.64-7.70(m,4 H)7.76(dd,J=8.78,2.34 Hz,1 H)8.49(d,J=2.34 Hz,1 H)。MS(M+1)：514.4。 步驟H：(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 在圓底燒瓶中裝入(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(6.26 g，10.2 mmol)、四氫呋喃(60 mL)及甲醇(60 mL)。添加1.0 N NaOH(18.3 mL，18.3 mmol)並在室溫下攪拌所得溶液15分鐘。在減壓下移除有機溶劑且用水稀釋所得粗產物。添加10%檸檬酸以將溶液酸化至約pH 3。形成白色沈澱物。在室溫下攪拌30分鐘之後，濾出固體並在真空下乾燥。藉由管柱層析法(0至10%甲醇/二氯甲烷)加以純化，獲得白色固體狀(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(25.7 g，76.4%)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：0.91(d,J=6.44 Hz,3 H)0.95(d,J=6.44 Hz,3 H)1.48-1.59(m,1 H)1.61-1.71(m,1 H)1.72-1.82(m,1 H)2.44(t,J=7.12 Hz,2 H)3.34-3.42(m,2 H)5.10(br.s.,1 H)6.52(d,J=8.78 Hz,1 H)7.46-7.51(m,2 H)7.57(d,J=8.19 Hz,1 H)7.63-7.69(m,2 H)7.74(dd,J=8.88,2.44 Hz,1 H)7.76-7.81(m,2 H)7.83-7.89(m,2 H)8.15(t,J=5.46 Hz,1 H)8.40(d,J=2.34 Hz,1 H)12.18(br.s.,1 H)。MS(M+1)：500.4。 實例1.2：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 以類似於實例1.1之方式來製備標題化合物，其中在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，且在步驟C中繼格林納添加之後不分離非對映異構體。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：0.91(d,J=6.44 Hz,3 H)0.95(d,J=6.44 Hz,3 H)1.48-1.59(m,1 H)1.61-1.71(m,1 H)1.72-1.82(m,1 H)2.44(t,J=7.12 Hz,2 H)3.34-3.42(m,2 H)5.10(br.s.,1 H)6.52(d,J=8.78 Hz,1 H)7.46-7.51(m,2 H)7.57(d,J=8.19 Hz,1 H)7.63-7.69(m,2 H)7.74(dd,J=8.88,2.44 Hz,1 H)7.76-7.81(m,2 H)7.83-7.89(m,2 H)8.15(t,J=5.46 Hz,1 H)8.40(d,J=2.34 Hz,1 H)12.18(br.s.,1 H)。MS(M+1)：500.4。 實例1.3：(-)-(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.2)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：65/35 CO2/異丙醇。流速：2.5 mL/min。改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：6.73分鐘。旋光度：[α]D=-12.4；c=0.42(CHCl3)。 實例1.1：(+)-(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.2)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：65/35 CO2/異丙醇。流速：2.5 mL/min。改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：5.28分鐘。旋光度：[α]D=+11.3；c=0.40(CHCl3)。 實例1.4：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸 將如實例1.1中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺製備之3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺(307 mg，1 mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(186 mg，1 mmol)及二異丙基乙胺(516 mg，4 mmol)於2-丙醇(3 mL)中之溶液加熱至100℃後維持3小時。在減壓下濃縮混合物並藉由管柱層析法純化粗製殘餘物，獲得2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯(500 mg，87.3%)。 藉由類似於實例1.1步驟F至步驟H之方法，由2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.67(s,2H),7.81-7.78(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.52-7.50(m,1H),5.27-5.23(m,1H),3.60-3.56(m,2H),2.62-2.59(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.03-0.98(m,6H)。MS(M+1)：501.2。 實例1.5：3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸(實例1.4)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：60/40 CO2/丙醇。流速：2.5 mL/min。改質劑：0.2%異丙胺。滯留時間：4.42分鐘。 實例1.6：3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸(實例1.4)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：60/40 CO2/丙醇。流速：2.5 mL/min。改質劑：0.2%異丙胺。滯留時間：5.91分鐘。 實例1.7：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例1.1之方法，在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺且在步驟C中使用正丙基溴化鎂來製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(t,J=7.44 Hz,3 H)1.26-1.35(m,1 H)1.36-1.45(m,1 H)1.65-1.76(m,1 H)1.75-1.86(m,1 H)2.43(t,J=7.07 Hz,2 H)3.34-3.40(m,2 H)5.01(br.s.,1 H)6.51(d,J=8.78 Hz,1 H)7.48(d,J=8.29 Hz,2 H)7.57(d,J=8.05 Hz,1 H)7.66(d,J=8.29 Hz,2 H)7.73(dd,J=8.90,2.32 Hz,1 H)7.76-7.81(m,2 H)7.82-7.88(m,2 H)8.14(t,J=5.49 Hz,1 H)8.39(d,J=2.44 Hz,1 H)12.15(br.s.,1 H)。MS(M+1)：486.3。 實例1.8：3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.7)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm；移動相：60/40(CO2/乙醇)；流速：10.0 mL/min；改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：3.08分鐘。 實例1.9：3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.7)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm；移動相：60/40(CO2/乙醇)；流速：10.0 mL/min.；改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：3.99分鐘。 實例1.10：(+/-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.1所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺且在步驟C中使用異丙基氯化鎂。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：12.15(s,1 H),8.39(d,J=2.0 Hz,1 H),8.14(t,J=5.4 Hz,1 H),7.84-7.94(m,2 H),7.76-7.83(m,2 H),7.73(dd,J=8.8,2.3 Hz,1 H),7.67(d,J=8.2 Hz,2 H),7.53(d,J=8.8 Hz,1 H),7.48(d,J=8.2 Hz,2 H),6.57(d,J=9.0 Hz,1 H),4.82(br.s.,1 H),3.37(q,J=6.7 Hz,2 H),2.44(t,J=7.1 Hz,2 H),2.08(dq,J=13.8,6.7 Hz,1 H),1.00(d,J=6.6 Hz,3 H),0.81(d,J=6.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：486.4。 實例1.11：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.1所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺且在步驟C中使用乙基溴化鎂。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.04(t,J=7.32 Hz,3 H)1.86-2.01(m,1 H)2.01-2.15(m,1 H)2.57-2.69(m,2 H)3.68-3.83(m,2 H)4.32-4.44(m,1 H)6.48(d,J=8.78 Hz,1 H)7.44(d,J=8.19 Hz,2 H)7.57(d,J=8.19 Hz,2 H)7.63-7.72(m,4 H)7.77-7.88(m,1 H)8.01-8.30(m,2 H)9.40(br.s.,1 H)。MS(M+1)：472.4。 實例1.12：3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.11)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm；移動相：60/40(CO2/乙醇)；流速：10.0 mL/min.；改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：3.86分鐘。 實例1.13：3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例1.11)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm；移動相：60/40(CO2/乙醇)；流速：10.0 mL/min.；改質劑：0.2%二異丙胺。滯留時間：7.90分鐘。 實例1.14：(+)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.1所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟B中使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺且在步驟C中使用異丙基氯化鎂。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：12.15(s,1 H),8.39(d,J=2.0 Hz,1 H),8.14(t,J=5.4 Hz,1 H),7.84-7.94(m,2 H),7.76-7.83(m,2 H),7.73(dd,J=8.8,2.3 Hz,1 H),7.67(d,J=8.2 Hz,2 H),7.53(d,J=8.8 Hz,1 H),7.48(d,J=8.2 Hz,2 H),6.57(d,J=9.0 Hz,1 H),4.82(br.s.,1 H),3.37(q,J=6.7 Hz,2 H),2.44(t,J=7.1 Hz,2 H),2.08(dq,J=13.8,6.7 Hz,1 H),1.00(d,J=6.6 Hz,3 H),0.81(d,J=6.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：486.4。旋光度：右旋[α]D 20.0℃=+234；c=0.26(MeOH)。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IA，4.6 mm×25 cm，移動相：70：30 CO2：MeOH，流速：2.5 mL/min，改質劑：0.2%異丙胺；滯留時間：4.810分鐘，峰1。 實例1.15：(-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.1所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟B中使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺且在步驟C中使用異丙基氯化鎂。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：12.16(br.s.,1 H),8.39(d,J=1.6 Hz,1 H),8.16(br.s.,1 H),7.83-7.94(m,2 H),7.72-7.83(m,3 H),7.67(d,J=8.0 Hz,2 H),7.54-7.64(m,1 H),7.48(d,J=8.0 Hz,2 H),6.59(d,J=8.6 Hz,1 H),4.83(br.s.,1 H),3.16-3.53(m,2 H),2.44(t,J=7.0 Hz,2 H),2.08(dq,J=13.8,6.7 Hz,1 H),1.00(d,J=6.4 Hz,3 H),0.81(d,J=6.6 Hz,3 H)。MS(M+1)：486.4。旋光度：左旋[α]D 20.0℃=-218；c=0.51(MeOH)。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak IA，4.6 mm×25 cm，移動相：70：30 CO2：MeOH，流速：2.5 mL/min，改質劑：0.2%異丙胺；滯留時間：7.910分鐘，峰2。 實例1.16：(+/-)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸 步驟A：製備5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯 在100℃下，在微波反應器中將3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺(0.200 g，0.651 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(124 mg，0.716 mmol)及二異丙基乙胺(168 mg，1.30 mmol)於2-丙醇(5 mL)中之溶液加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。濃縮混合物並藉由管柱層析法加以純化，獲得5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯(150 mg，52%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.75(s,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J=8.8 Hz,2H),7.64(d,J=8.8 Hz,2H),7.55(d,J=8.0 Hz,2H),7.43(d,J=8.0 Hz,2H),5.46(s,1H),5.04(t,1H),4.12(s,3H),1.87-1.80(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.02(d,J=6.4 Hz,3H),0.98(d,J=6.4 Hz,3H)。 步驟B：(+/-)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸 藉由類似於實例1.1步驟F至步驟H之方法，由5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J=8.4 Hz,2H),7.71(d,J=8.4 Hz,2H),7.64(d,J=8.4 Hz,2H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),5.22-5.16(m,1H),3.61(m,J=6.4 Hz,2H),2.59(m,J=6.4 Hz,2H),1.90-1.82(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.02(d,2H),0.98(d,2H)。MS(M+1)：501.5。 實例1.17：3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×25 cm；移動相：65/35(CO2/甲醇)；流速：10.0 mL/min.；改質劑：無。滯留時間：2.63分鐘。 實例1.18：3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×25 cm；移動相：65/35(CO2/甲醇)；流速：10.0 mL/min.；改質劑：無。滯留時間：3.45分鐘。 實例1.19：(+/-)-2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺 在0℃下，向2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯(實例1.4步驟A)(0.220 g，0.496 mmol)於無水四氫呋喃(8 mL)中之溶液中緩慢添加2 M LiOH(8 mL)。將混合物加熱至50℃並攪拌48小時。用1 N HCl中和混合物且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中並添加1,1'-羰基二咪唑(123 mg，0.757 mmol)及二異丙基乙胺(113 mg，0.873 mmol)。在80℃下攪拌混合物30分鐘。接著向反應混合物中添加5-胺基四唑(148 mg，1.75 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。用水淬滅混合物並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺(11 mg，3.8%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.87(s,2H),7.78(d,2H),7.26(d,2H),7.64(d,2H),7.51(d,2H),5.32-5.26(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.01(d,3H),0.99(d,3H)ppm。MS(M+1)：495.1。 實例1.20：(+/-)-N-(3-(1H-四唑-5-基胺基)-3-側氧基丙基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺 藉由類似於實例1.19之方法，由如實例1.1中在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺所製備之6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸及5-胺基四唑來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.58(d,1H),7.90(dd,1H),7.70(d,2H),7.62(d,2H),7.55(d,2H),7.41(d,2H),6.53(d,1H),5.08(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.60-1.53(m,1H),0.94(d,3H),0.91(d,3H)。MS(M+1)：496.3。 實例1.21：(+/-)-N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺 在裝備攪拌棒之5 mL小瓶中裝入如實例1.1在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺所製備之6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(0.100 g，0.233 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(133.0 mg，0.350 mmol)、N-甲基嗎啉(118.0 mg，1.167 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)。用氮氣吹掃混合物，加熱至50℃並攪拌30分鐘。接著，添加(1H-四唑-5-基)甲胺(39.9 mg，0.233 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由製備型HPLC純化反應混合物，獲得白色固體狀(+/-)-N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺(10 mg，4.2%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.50(d,1H),7.86(dd,1H),7.80(d,2H),7.72(d,2H),7.64(d,2H),7.50(d2H),6.58(d,1H),5.11(m,1H),4.82(s,2H),1.89-1.82(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.03(d,3H),1.00(d,3H)ppm。MS(M+1)：510.3。 實例1.22：(+/-)-2-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)乙烷磺酸 在裝備磁攪拌器之5 mL小瓶中裝入如實例1.1在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺所製備之6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(0.200 g，0.467 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(266.0 mg，0.700 mmol)、N-甲基嗎啉(236.1 mg，2.334 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(2.4 mL)。用氮氣吹掃混合物，加熱至30℃並攪拌30分鐘。接著添加2-胺基乙烷磺酸(58.4 mg，0.467 mmol)。在30℃下攪拌混合物2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用水(2×20 mL)洗滌所合併之有機層並且經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-2-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)乙烷磺酸(89.6 mg，35.8%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.41(s,1H),8.29(m,1H),8.25-8.19(m,1H),7.88(d,2H),7.78-7.70(m,4H),7.54(d,2H),7.13(d,1 H),5.05-4.92(m,1H),3.76(t,2H),3.06(t,2H),1.88-1.82(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.07(d,3H),1.04(d,3H)ppm。MS(M+1)：536.2。 實例1.23：(+/-)-3-(N-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：製備3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯 在裝備攪拌棒之100 mL三頸圓底燒瓶中裝入丙烯酸第三丁酯(10.0 g，78 mmol)及甲醇(15.6 mL)。用氮氣吹掃混合物並冷卻至0℃。接著添加N-甲基-1-苯基甲胺(10.4 g，85.8 mmol)於甲醇(15.6 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌20小時。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚0至25%)進行純化，獲得淡黃色油狀中間物(18.4 g，93.9%)。 向上述油(17.5 g，70.2 mmol)於甲醇(120 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(5 g)。將溶液除氣，接著用氫氣飽和並攪拌70小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，並在減壓下小心地移除溶劑，獲得淡黃色油狀3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯(8 g，69.6%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.73(t,2H),2.39-2.34(m,5H),1.38(s,9H)。MS(M+1)：160.0。 步驟B：製備(+/-)-3-(N-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 在裝備攪拌棒之5 mL小瓶中裝入如實例1.1在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺所製備之6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(0.200 g，0.467 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(266.0 mg，0.700 mmol)、N-甲基嗎啉(236.1 mg，2.334 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(2.4 mL)。用氮氣吹掃混合物並在室溫下攪拌30分鐘。接著添加第三丁基-3-(甲基胺基)丙酸酯(74.4 mg，0.467 mmol)並在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用水(3×20 mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成淺黃色油。 向粗製油(0.120 g，0.211 mmol)中添加二氯甲烷(2 mL)並將混合物冷卻至0℃。接著逐滴添加三氟乙酸(3 mL)。使反應物升溫至室溫並攪拌3小時。濃縮反應物。藉由製備型HPLC進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-3-(N-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(56.5 mg，52.3%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.14-7.99(m,1H),7.65-7.45(m,7H),7.37(d,2H),6.30(d,1H),4.42(m,1H),3.70(m,2H),3.02(s,3H),2.65-2.55(m,2H),1.88-1.82(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.65-1.36(m,1H),0.94(d,3H),0.88(d,3H)ppm。MS(M+1)：514.3。 實例1.24：(+/-)-(2R)-2-羥基-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 向如實例1.1在步驟B中使用外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺所製備之6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸(0.200 g，0.467 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(444 mg，1.17 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著添加(R)-甲基-3-胺基-2-羥基丙酸酯(111 mg，0.934 mmol)及二異丙基乙胺(422 mg，3.27 mmol)並在室溫下攪拌反應物15小時。用飽和氯化銨(10 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將粗製殘餘物(0.200 g，0.543 mmol)溶解於四氫呋喃(4 mL)中並添加2 N LiOH(4 mL)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著用1 N HCl將反應物酸化至pH 5-6，並用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。使所合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-(2R)-2-羥基-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(152.7 mg，78.3%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.40(s,1H),8.07(d,1H),8.10(d,2H),7.77-7.65(m,4H),7.53(d,2H),6.91(d,1H),5.16(s,1H),4.34(t,1H),3.77-3.51(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.80-1.64(m,2H),1.07-0.94(m,6H)ppm。MS(M+1)：516.3。 實例1.25：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈 在80℃下將4-溴-3-甲基苯甲腈(1.00 g，5.10 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(0.969 g，5.10 mmol)、碳酸鉀(1.76 g，12.8 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.295 g，0.255 mmol)於1：1二噁烷：水(20 mL)中之混合物攪拌隔夜。使混合物經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取濾液。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈(1.26 g，95%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.72(d,2H),7.59(s,1H),7.56(d,1H),7.42(d,2H),7.31(d,1H),2.29(s,3H)。 步驟B：3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺 在微波反應小瓶中裝入2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈(500 mg，1.91 mmol)及四氫呋喃(5 mL)。向混合物中添加異丁基溴化鎂(2.87 mL，5.74 mmol，2 M，於THF中)。在100℃下，在微波中加熱反應物30分鐘。接著將反應混合物小心地添加至硼氫化鈉(145 mg，3.83 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中。攪拌5分鐘之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析法進行純化，獲得3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺(470 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：7.72(d,2H),7.50(d,2H),7.24(s,1H),7.19(d,2H),3.94(m,1H),2.27(s,3H),1.65(m,2H),1.49(m,1H),0.95(d,3H),0.92(d,3H)。 步驟C：製備6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯 在120℃下，將3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺(250 mg，0.778 mmol)、6-氟菸鹼酸甲酯(264 mg，1.17 mmol)及碳酸鉀(323 mg，2.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物攪拌12小時。濃縮反應物並藉由管柱層析法加以純化，獲得6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯(300 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.65(s,1H),7.87(d,1H),7.58(d,2H),7.33(d,2H),7.13(d,2H),7.09(s,1H),6.20(d,1H),4.65(m,1H),3.78(s,3H),2.17(s,3H),1.72(m,2H),1.67(m,1H),0.94(d,3H),0.91(d,3H)。 步驟D：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例1.1步驟F至步驟H中所述之方法，由6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.43(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,2H),7.50(d,2H),7.32(d,2H),7.18(s,1H),6.55(d,1H),5.05(m,1H),3.59(m,2H),2.61(m,2H),2.25(s,3H),1.88-1.71(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.03(d,3H),1.00(d,3H)。MS(M+1)：514.7。 實例1.26：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸 藉由類似於實例1.4之方法，在步驟A中使用3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.68(s,2H),7.72(d,2H),7.50(d,2H),7.31(s,1H),7.29(d,1H),7.17(d,1H),5.21(m,1H),3.60(m,2H),2.62(m,2H),2.25(s,3H),1.88(m,1H),1.65(m,2H),1.02(d,3H),1.00(d,3H)。MS(M+1)：515.7。 實例1.27：(+/-)-3-(2-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.4所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟A中使用1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁-1-胺(如在實例1.25步驟A至步驟B中使用4-溴-3,5-二甲基苯甲腈所製備)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.67(s,2H),7.73(d,2H),7.32(d,2H),7.14(s,2H),5.15(m,1H),3.59(m,2H),2.60(m,2H),1.99(s,6H),1.89-1.82(m,1H),1.77-1.57(m,2H),0.92(d,3H),0.91(d,3H)。MS(M+1)：529.3。 實例1.28：(+/-)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.25所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟A中使用4-溴-3,5-二甲基苯甲腈。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.43(s,1H),7.80(d,1H),7.73(d,2H),7.32(d,2H),7.13(s,2H),6.55(d,1H),4.95(m,1H),3.58(m,J=6.8 Hz,2H),2.60(m,2H),1.98(s,6H),1.86-1.72(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.02(d,3H),0.99(d,3H)。MS(M+1)：528.5。 實例1.29：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.25所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟A中使用6-溴菸鹼腈。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.62(m,1 H),8.27(m,1 H),8.04(m,2 H),7.90-7.86(m,3 H),7.69(m,3 H),6.73(m,1 H),5.09-5.01(m,1 H),3.47(m,2 H),2.49(m,2 H),1.89-1.77(m,1 H),1.72-1.58(m,2 H),0.95(d,3 H),0.92(d,3 H)。MS(M+1)：501.3。 實例1.30：(+/-)-3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸 步驟A：1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺 藉由類似於實例1.25中所述之方法，在步驟A中使用4-溴苯甲腈且在步驟B中使用正丙基溴化鎂來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.58(m,4H),7.49(d,2H),7.31(d,2H),3.88(t,1H),1.66-1.56(m,2H),1.37-1.25(m,1H),1.23-1.16(m,1H),0.83(t,3H)。 步驟B：(+/-)-3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.16所述之方法，由1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺及甲基-5-氯吡嗪-2-甲酸酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.57(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,2H),7.73(d,2H),7.65(d,2H),7.50(d,2H),5.11-5.05(m,1H),3.63(t,2H),2.60(t,2H),1.97-1.85(m,2H),1.51-1.44(m,1H),1.43-1.39(m,1H),1.01(t,3H)。 實例1.31：(+/-)-3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.30所述之方法，使用乙基溴化鎂來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,2H),7.73(d,2H),7.66(d,2H),7.59(d,2H),4.99-4.97(m,1H),3.62(t,2H),2.61(t,2H),1.99-1.93(m,2H),1.03(t,3H)。MS(M+1)：473.2。 實例1.32：(+/-)-3-(6-(環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲胺 使鎂(1.86 g，77.4 mmol)懸浮於乙醚(70 mL)中並向懸浮液中添加碘(17.8 mg，0.07 mmol)。緩慢添加溴-環丁烷(10 g，70 mmol)並使混合物回流3小時。在0℃下，在氮氣下向4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈(300 mg，1.21 mmol)(如實例1.25步驟A中使用4-溴苯甲腈所製備)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加此製備之格林納(334 mg，6.06 mL，於乙醚中，6.06 mmol)。在100℃下，在微波中將所得混合物加熱1小時。在該時間之後，在0℃下小心地添加甲醇(5 mL)及硼氫化鈉(91.8 mg，2.43 mmol)。在攪拌5分鐘之後，用飽和氯化銨(20 mL)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。濃縮所合併之有機層。藉由管柱層析法(0至6%甲醇/二氯甲烷)進行純化，獲得黃色固體狀環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲胺(0.100 g，27%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：7.84(d,J=8.0,2 H),7.77(dd,J=8.0,J=8.0,4 H),7.53(d,J=8.0,2 H),4.27(d,J=10.4,1 H),2.98-2.92(m,1 H),2.08-2.06(m,1 H),1.86-1.80(m,5 H)。 步驟B：(+/-)-3-(6-(環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.25步驟C至步驟D所述之方法，由環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.31(d,1 H),7.73-7.65(m,3 H),7.61(d,2 H),7.52(d,2 H),7.38(d,2 H),6.41(d,1 H),4.5(m,1H),3.48(m,2 H),2.78-2.51(m,1 H),2.49(m,2 H),2.19-2.07(m,1 H),1.84-1.78(m,2 H)。MS(M+1)：498.3。 實例1.33：(+/-)-3-(6-(3,3-二甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.32所述之方法，使用1-溴-2,2-二甲基丙烷製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.41(s,1H),7.80(d,1H),7.78(d,2H),7.71(d,2H),7.62(d,2H),7.48(d,2H),6.56(d,1H),5.18(d,1H),3.57(m,2H),2.59(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.04(s,9H)。MS(M+1)：514.3。 實例1.34：(+/-)-3-(6-(環丙基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 向4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲醛(1 g，4 mmol)、對甲苯磺酸(50 mg，0.3 mmol)及活性分子篩於甲苯(15 mL)中之溶液中添加6-胺基菸鹼酸甲酯(670 mg，4.4 mmol)。使反應物回流12小時。將反應物冷卻至室溫並濃縮，獲得中間物亞胺。 向6-((4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)亞甲基胺基)菸鹼酸甲酯(600 mg，1.56 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之0℃溶液中添加環丙基溴化鎂(5 mL，2 N，於THF中，8 mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，接著升溫至室溫並攪拌12小時。用飽和氯化銨淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。使所合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(5：1石油醚：乙酸乙酯)進行純化，獲得6-(環丙基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼酸甲酯(130 mg)。 藉由類似於實例2.1步驟F至步驟G中所述之方法，由6-(環丙基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.28(s,1H),7.68(d,J=9.2 Hz,1H),7.67(d,J=8.0 Hz,2H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),7.42(d,J=8.4 Hz,2H),6.41(d,J=9.2 Hz,1H),4.33(d,J=8.8 Hz,1H),3.46(m,2H),2.46(m,2H),1.38-1.12(m,1H),0.69-0.49(m,2H),0.37-0.36(m,2H)。MS(M+1)：484.4。 實例1.35：(+/-)-3-(6-(環戊基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.34所述之方法，使用環戊基溴化鎂來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.57(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.4 Hz,2H),7.97(d,J=8.4 Hz,2H),7.78(d,J=8.4 Hz,2H),7.67(d,J=8.4 Hz,2H),6.69(d,J=8.8 Hz,1H),4.88(d,J=10.0 Hz,1H),3.73(m,2H),2.75(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.89-1.61(m,6H),1.50-1.48(m,1H)。MS(M+1)：512.5。 實例1.36至實例1.60步驟A：N-(4-碘亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 將4-碘苯甲醛(1.26 g，5.43 mmol)溶解於二氯甲烷(41.8 mL)中。依序添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.679 g，5.43 mmol)及乙醇鈦(IV)(2.25 mL，10.9 mmol)。將反應物加熱至回流後維持1小時。接著使反應物冷卻至室溫並攪拌18小時。向反應混合物中添加甲醇(8.0 mL)及飽和碳酸氫鈉(1.5 mL)。將所得漿液經由硫酸鈉過濾，並用乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液，產生白色固體狀標題化合物N-(4-碘亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.69 g，93%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.51(s,1H),7.80-7.84(m,2H),7.53-7.57(m,2H),1.25(s,9H)。MS(M+1)：336.0。 步驟B：N-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 將異丁基溴化鎂於乙醚中之溶液(4.99 mL，9.98 mmol)稀釋於四氫呋喃(11.5 mL)中並冷卻至0℃。接著經20分鐘逐滴添加N-(4-碘亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.52 g，4.54 mmol)於四氫呋喃(11.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著移除冰浴並使反應物升溫至室溫，並且再攪拌1.5小時。接著藉由添加飽和氯化銨來緩慢地淬滅反應。用水及乙酸乙酯稀釋此溶液。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至40%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得透明無色油狀N-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之2：1非對映異構體混合物(1.40 g，78%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.62-7.67(m,2H),7.02-7.08(m,2H),4.28-4.41(m,1H),3.24-3.33(m,1H),1.21-1.85(m,3H),1.13-1.20(m,9H),0.83-0.93(m,6H)。MS(M+1)：394.1。 步驟C：1-(4-碘苯基)-3-甲基丁-1-胺鹽酸鹽 將N-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.36 g，3.45 mmol)溶解於甲醇(17.2 mL)中。添加4 M HCl之二噁烷溶液(4.31 mL，17.2 mmol)並在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮反應物，並用乙醚濕磨所得固體，且在真空下乾燥，獲得白色固體狀1-(4-碘苯基)-3-甲基丁-1-胺鹽酸鹽(1.1 g，100%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：7.80-7.84(m,2H),7.20-7.24(m,2H),4.25-4.31(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.34-1.42(m,1H),0.92(dd,J=12.19,6.54 Hz,6H)。 步驟D：製備6-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼酸甲酯 將1-(4-碘苯基)-3-甲基丁-1-胺鹽酸鹽(1.14 g，3.49 mmol)、6-氟菸鹼酸甲酯(0.568 g，3.66 mmol)及碳酸鉀(1.45 g，10.5 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(11.6 mL)中組合並加熱至100℃後維持3.5小時。接著將反應物冷卻至室溫並用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層，並用乙酸乙酯萃取水相三次。用鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得白色固體狀6-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼酸甲酯(0.772 g，52%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.69(d,J=1.8 Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,2.3 Hz,1H),7.60-7.64(m,2H),7.04-7.08(m,2H),6.16(d,J=8.4 Hz,1H),5.49(d,J=6.4 Hz,1H),4.62-4.69(m,1H),3.82(s,3H),1.54-1.76(m,3H),0.90-0.97(m,6H)。MS(M+1)：425.2。 步驟E：以庫格式合成實例1.36至實例1.60 向適當酸(0.227 mmol)與聚苯乙烯三苯膦鈀(0)(0.009 mmol)之混合物中添加6-(1-(4-碘苯基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼酸甲酯(80.0 mg，0.19 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1.9 mL)中之溶液。接著添加碳酸鉀水溶液(0.95 mL，1.9 mmol)。在100℃下，在微波中加熱反應物1小時。接著過濾反應物，用四氫呋喃(3×2.0 mL)沖洗聚合物，並濃縮所合併之濾液。 將粗製殘餘物溶解於甲醇(1.3 mL)及四氫呋喃(1.3 mL)中。添加2 N LiOH(1.3 mL)，並將反應物加熱至60℃後維持18小時。接著濃縮反應物。藉由添加2 N HCl(5 mL)將此粗製混合物酸化並再次濃縮。 向粗製殘餘物中添加β-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽(51.8 mg，0.285 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(29.1 mg，0.190 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(54.6 mg，0.285 mmol)於四氫呋喃(1.9 mL)中之混合物。添加三乙胺(106 μL，0.760 mmol)並在室溫下攪拌反應物18小時。接著添加聚苯乙烯三羥甲基胺基甲烷(250 mg，0.95 mmol)及四氫呋喃(5 mL)，並再攪拌反應物18小時。過濾反應物並用四氫呋喃(3×2 mL)沖洗聚合物。濃縮濾液。 向粗製殘餘物中添加二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(1.0 mL)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著濃縮反應物並藉由逆相HPLC在Waters Sunfire C18 19×100 mm，0.005 mm管柱上使用水/乙腈梯度(0.05%甲酸改質劑)進行純化，獲得所要產物。 實例1.36：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.58分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：447.18。 實例1.37：(+/-)-3-(6-(1-(聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.96分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：432.22。 實例1.38：(+/-)-3-(6-(1-(2'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.97分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：450.15。 實例1.39：(+/-)-3-(6-(1-(3'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.05分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：466.18。 實例1.40：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.57分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：433.21。 實例1.41：(+/-)-3-(6-(1-(3'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.98分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：450.15。 實例1.42：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.98分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：450.15。 實例1.43：(+/-)-3-(6-(1-(2'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.96分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：462.22。 實例1.44：(+/-)-3-(6-(1-(2'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.00分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：466.18。 實例1.45：(+/-)-3-(6-(1-(4'-氰基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.91分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：457.21。 實例1.46：(+/-)-3-(6-(1-(4'-乙氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.03分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：476.20。 實例1.47：(+/-)-3-(6-(1-(3'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.96分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：462.22。 實例1.48：(+/-)-3-(6-(1-(2',6'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.05分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：460.24。 實例1.49：(+/-)-3-(6-(1-(2',5'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.07分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：460.24。 實例1.50：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.03分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：446.20。 實例1.51：(+/-)-3-(6-(1-(4'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.98分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：450.22。 實例1.52：(+/-)-3-(6-(1-(4'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.96分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：462.22。 實例1.53：(+/-)-3-(6-(1-(4'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.05分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：466.18。 實例1.54：(+/-)-3-(6-(1-(4'-乙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.09分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：460.24。 實例1.55：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.61分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：433.21。 實例1.56：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(二甲基胺甲醯基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.81分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：503.38。 實例1.57：(+/-)-3-(6-(1-(4'-異丙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.14分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：474.29。 實例1.58：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間1.09分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：516.23。 實例1.59：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.81分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：510.16。 實例1.60：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 分析型LCMS：滯留時間0.95分鐘(Acquity HSS T3 2.1×50 mm，1.8 μ管柱；95%水/乙腈線性梯度經1.6分鐘達到2%水/乙腈，保持在2%水/乙腈下至1.8分鐘；0.05%三氟乙酸改質劑；流速1.3 mL/min)；LCMS(M+1)：501.19。 實例2.1：(+/-)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：三氟甲烷磺酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯 向2,6-二甲基-4-硝基苯酚(6.0 g，36 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加吡啶(7.2 mL，89 mmol)。將溶液冷卻至0℃並逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.2 mL，43 mmol)。在0℃下攪拌反應物3小時。用飽和氯化銨稀釋反應物並分離各層。用1 N HCl(3×50 mL)、1 N NaOH(3×50 mL)及鹽水洗滌有機層。使有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得棕色固體狀三氟甲磺酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯(10.0 g，93%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.03(s,2H),2.50(s,6H)。 步驟B：2-溴-1,3-二甲基-5-硝基苯 將三氟甲磺酸2,6-二甲基-4-硝基苯酯(5.0 g，17 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中。添加單水合溴化鋰(4.7 g，45 mmol)並使反應物回流隔夜。用飽和氯化銨稀釋反應物並分離各層。用水(3×40 mL)及鹽水洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(2%乙酸乙酯/石油醚)進行純化，獲得淡黃色固體狀2-溴-1,3-二甲基-5-硝基苯(2.7 g，69%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.94(s,2H),2.50(s,6H)。 步驟C：2,6-二甲基-4-硝基-4'-(三氟甲基)聯苯 向2-溴-1,3-二甲基-5-硝基苯(2.7 g，11.7 mmol)之甲苯(36 mL)溶液中添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.36 g，1.17 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(4.46 g，23.5 mmol)及水合氟化鉀(3.31 g，43 mmol)。用氮氣吹掃反應物三次。添加水(9 mL)並使反應物回流隔夜。用飽和氯化銨稀釋反應物並分離各層。用水(3×40 mL)及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得黃色固體狀2,6-二甲基-4-硝基-4'-(三氟甲基)聯苯(1.5 g，43%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.99(s,2H),7.75(d,2H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),2.10(s,6H)。 步驟D：2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺 向2,6-二甲基-4-硝基-4'-(三氟甲基)聯苯(600 mg，2.03 mmol)之乙醇(20 mL)溶液中添加10重量%鈀/碳(18 mg)。將反應物加壓至50 psi氫氣並在室溫下攪拌隔夜。將反應物於矽藻土上過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得淡黃色固體狀2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺(480 mg，89%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.65(d,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.48(s,2H),3.80(s,2H),1.94(s,6H)。MS(M+1)：266.1。 步驟E：6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯 向6-甲醯基菸鹼酸甲酯(200 mg，1.21 mmol)於含有活性分子篩之甲苯(8 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺(316 mg，1.33 mmol)。將反應混合物加熱至90℃並攪拌隔夜。濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於四氫呋喃(8 mL)中。將溶液冷卻至0℃。依序添加氯化鋅(3.64 mL於乙醚中之1.0 M溶液，3.64 mmol)及異丁基溴化鎂(1.82 mL於THF中之2.0 M溶液，3.64 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅反應。用二氯甲烷(30 mL)及水(30 mL)稀釋混合物。分離各層且再用二氯甲烷(30 mL)萃取水層兩次。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯(290 mg，51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.20(s,1H),8.25(d,1H),7.62(d,4H),7.50(d,2H),7.45(d,1H),7.20(d,2H),6.30(s,2H),4.62(m,1H),3.95(s,3H),3.5(s,3H),1.87(s,6H),1.73(d,3H),1.26(m,3H),1.10(m,6H)。 步驟F：3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 將6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯(290 mg，0.62 mmol)溶解於H2O(3 mL)及四氫呋喃(3 mL)中。將溶液冷卻至0℃。添加1 N LiOH(77.5 mg，1.85 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌5小時。接著用1 N HCl中和混合物，且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(338 mg，0.888 mmol)並攪拌混合物45分鐘。添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(123 mg，0.888 mmol)及二異丙基乙胺(306 mg，2.37 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用飽和氯化銨稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.88(s,1H),8.10(m,1H),7.64(m,3H),7.23(d,2H),6.31(s,2H),4.55(m,1H),3.65(m,5H),2.65(m,2H),1.82(m,6H),1.60(m,1H),1.0(m,6H)。 步驟G：(+/-)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 將3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(400 mg，0.74 mmol)溶解於H2O(3 mL)及四氫呋喃(3 mL)中。接著添加1 N LiOH(93.0 mg，2.2 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物5小時。用1 N HCl中和混合物，且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150×30 mm，5 μm；改質劑：甲酸0.225%；梯度：10%至80% MeCN/水)進行純化，獲得黃色固體狀(+/-)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(50.7 mg，13%)。1H NMR(400 MHz,CD3CN,δ)：8.85(s,1H),8.02(m,1H),7.64(d,2H),7.46(d,1H),7.22(d,3H),6.32(s,2H),4.59(m,1H),3.54(m,2H),2.55(m,2H),1.93(m,6H),1.78(s,2H),1.72(m,2H),1.60(m,1H),0.96(d,3H),0.91(d,3H)。MS(M+1)：528.2。 實例2.2：3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例2.1)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：75/25 CO2/丙醇。流速：10.0 mL/min。改質劑：無。滯留時間：2.77分鐘。 實例2.3：3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例2.1)來獲得標題化合物。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：75/25 CO2/丙醇。流速：10.0 mL/min。改質劑：無。滯留時間：3.02分鐘。 實例2.4：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：(+/-)-6-(1-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯 向6-甲醯基菸鹼酸甲酯(800 mg，4.8 mmol)於四氫呋喃中之-10℃溶液中添加異丁基溴化鎂(3.6 mL，7.2 mmol，2.0 M，於THF中)。在-10℃下攪拌所得混合物。2小時之後，再添加異丁基溴化鎂(2.4 mL，4.8 mmol)並在-10℃下再攪拌反應物2小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成棕色油。藉由管柱層析法(0至15%乙酸乙酯/石油醚)進行純化，獲得6-(1-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.14(s,1H),8.29-8.27(d,1H),7.36-7.34(d,1H),4.85-4.83(m,1H),3.78(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.03-1.01(d,3H),0.96-0.95(d,3H)。 步驟B：6-(3-甲基丁醯基)菸鹼酸甲酯 向6-(1-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯(0.200 g，0.896 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液中添加二氧化錳(779 mg，8.96 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著過濾反應物並濃縮濾液，獲得黃色油狀6-(3-甲基丁醯基)菸鹼酸甲酯(190 mg，96%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.25(s,1H),8.40-8.42(d,1H),8.07-8.09(d,1H),3.98(s,3H),3.11-3.12(d,2H),2.27-2.34(m,1H),0.99-1.00(m,6H)。 步驟C：4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺 在30℃下將4-溴苯胺(20 g，116 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(15 g，79 mmol)、碳酸鉀(36.3 g，263 mmol)及乙酸鈀(II)(946 mg，4.21 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(80 mL)及水(80 mL)中之溶液攪拌隔夜。接著將反應物加熱至50℃後維持7小時。經由矽藻土過濾反應物並用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0.5%至1.7%石油醚/乙酸乙酯)進行純化，獲得灰白色固體狀4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺(10 g，40%)。1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO,δ)：7.73-7.82(m,4H),7.55(dd,2H),6.72(d,2H),5.47(s,2H)。MS(M+1)：238.2。 步驟D：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯 在密封管中，在活性分子篩上將6-(3-甲基丁醯基)菸鹼酸甲酯(90 mg，0.41 mmol)、4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺(145 mg，0.610 mmol)及單水合對甲苯磺酸(1.5 mg，0.008 mmol)於無水1,2-二甲氧基乙烷(2.5 mL)中之溶液加熱至120℃後維持5小時。將懸浮液冷卻至室溫。逐滴添加於甲醇(1 mL)中之氰基硼氫化鈉(12.8 mg，0.203 mmol)，接著立即添加乙酸(0.1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮反應物並使粗製殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。再用乙酸乙酯萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(5：1石油醚：乙酸乙酯)進行純化，獲得黃色固體狀6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯(28 mg，15%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.19(s,1H),8.21-8.24(d,1H),7.54-7.60(m,4H),7.43-7.45(d,1H),7.35-7.37(d,2H),6.61-6.63(d,2H),4.65(s,1H),3.93(s,3H),1.74-1.75(d,2H),0.92-1.02(m,6H)。 步驟E：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例2.1步驟F至步驟G中所述之方法，由6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.90(s,1H),8.05-8.15(d,1H),7.52-7.69(m,5H),7.35-7.38(d,2H),6.60-6.65(m,2H)4.69(m,1H)3.57-3.62(m,2H),2.58-2.63(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.59-1.66(m,1H),0.98-1.03(m,6H)。MS(M+1)：500.4。 實例2.5：3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例2.4)來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：75/25 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。滯留時間：2.94分鐘。 實例2.6：3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(實例2.4)來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：75/25 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。滯留時間：3.91分鐘。 實例2.7：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶 將4-(三氟甲基)苯基酸(500 mg，2.63 mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(417 mg，2.63 mmol)、碳酸鉀(908 mg，6.58 mmol)及乙酸鈀(II)(23.6 mg，0.105 mmol)在1：1二噁烷：水(10 mL)中組合。在80℃下攪拌所得混合物12小時。過濾混合物並用乙酸乙酯萃取溶液。依序用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(260 mg，37%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.47(s,1 H),8.51(d,1 H),8.14(d,2 H),7.72(d,1 H),7.65(d,2 H)。 步驟B：6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺 向5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(260 mg，0.97 mmol)於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加10重量%鈀/碳(100 mg)。將反應物加壓至50 psi氫氣並在室溫下攪拌4小時。經由矽藻土過濾反應物並濃縮，獲得6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(220 mg，95%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：7.98(s,1 H),7.88(d,2 H),7.60(d2 H),7.54(d,1 H),7.09(d,1 H)。 步驟C：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例2.1步驟E至步驟G所述之方法，由6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺及6-甲醯基菸鹼酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.84(s,1 H),8.06(m,1 H),7.90(s,1 H),7.83(m,2 H),7.67(m,2 H),7.65(m,1 H),7.48(m,1 H),7.23(m,1 H),4.63-4.62(m,1 H),3.53(m,2 H),2.53(m,2 H),1.61-1.85(m,3 H),0.94(d,3 H),0.89(d,3 H)。MS(M+1)：501.1。 實例2.8：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：3-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶 向4-(三氟甲基)苯基酸(285 mg，1.5 mmol)、2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(216 mg，1.0 mmol)及碳酸鉀(345 mg，2.5 mmol)於水(1.5 mL)及二噁烷(6 mL)中之混合物中添加肆(三苯膦)鈀(0)(40 mg，0.035 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物4.5小時。將混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯，並依序用水及鹽水洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得3-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(223 mg，79%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.35(s,1 H),8.42(s,1 H),7.77(d,2 H),7.69(d,2 H),2.51(s,3 H)。 步驟B：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺 向3-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶(223 mg，0.79 mmol)之乙醇(30 mL)溶液中添加10重量%鈀/碳(100 mg)。將反應物加壓至50 psi氫氣並在室溫下攪拌3小時。經由矽藻土過濾反應混合物並濃縮，獲得5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(198 mg，99%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.04(s,1 H),7.67(m,2 H),7.60(m,2 H),6.91(s,1 H),3.72(br s,2 H),2.30(s,3H)。 步驟C：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例2.1步驟E至步驟G中所述之方法，由6-甲醯基菸鹼酸甲酯及5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.95(m,1 H),8.15(m,1 H),7.83(m,1 H),7.71(m,2 H),7.59(m,2 H),7.57(m,2 H),6.89(m,1 H),4.51(m,1 H),3.64(m,2 H),2.65(m,2 H),2.19(s,3 H),1.51-1.89(m,3 H),1.05(d,3 H),1.02(d,3 H)。MS(M+1)：515.7。 實例2.9：(+/-)-3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例2.1步驟E至步驟G中所述之方法，使用正丙基溴化鎂，由6-甲醯基菸鹼酸甲酯及5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.84(d,1H),8.05(dd,1H),7.71(d,1H),7.59(d,2H),7.50-7.41(m,3H),6.776(d,1H),4.48(t,1H),3.53(t,2H),2.53(t,2H),2.07(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.40-1.29(m,1H),0.89(t,3H)。MS(M+1)：501。 實例2.10：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於實例2.1步驟E至步驟G中所述之方法，使用甲基溴化鎂，由4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺及6-甲醯基菸鹼酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.92(s,1 H),8.12(d,1 H),7.60(m,5 H),7.37(d,2 H),6.59(d,2 H),4.65(m,1 H),3.62(m,2 H),2.62(m,2H),1.56(d,3 H)。MS(M+1)：458.5。 實例2.11：(+/-)-3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丙基)菸鹼醯胺基)丙酸 以類似於實例2.1步驟E至步驟G之方式，使用乙基溴化鎂，由6-甲醯基菸鹼酸甲酯及5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.84(d,1H),8.06(dd,1H),8.71(d,1H),7.59(d,2H),7.50-7.41(m,3H),6.76(d,1H),4.40(t,1H),3.53(t,2H),2.53(t,2H),2.07(s,3H),1.90-1.82(m,2H),0.94(t,3H)。MS(M+1)：487。 實例2.12：(+/-)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺 步驟A：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯 向6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.200 g，1.21 mmol)於含有活性分子篩之四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加4'-(三氟甲基)聯苯-4-胺(316 mg，1.33 mmol)。將反應物加熱至90℃並隔夜攪拌。將反應物濃縮至乾燥，並將殘餘物溶解於四氫呋喃(8 mL)中。將溶液冷卻至0℃。依序添加氯化鋅(3.52 mL，1 M於乙醚中，3.52 mmol)及異丁基溴化鎂(1.47 mL，2.0 M於THF中，3.52 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時。用飽和氯化銨淬滅反應。用二氯甲烷及水稀釋混合物。分離各層，並再次用二氯甲烷萃取水相。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得黃色油狀6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯(210 mg，39%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：9.09(s,1H),8.31(d,1H),7.72-7.57(m,5H),7.41(d,2H),6.65(d,2H),4.61-4.52(m,1H),3.94(s,3H),1.92-1.73(m,2H),1.1.72-1.61(m,1H),1.05(d,3H),0.91(d,3H)。 步驟B：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸 將6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯(190 mg，0.429 mmol)溶解於水(3 mL)及四氫呋喃(3 mL)中。添加1 N LiOH(54.0 mg，1.29 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。用1 N HCl中和反應，且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色固體狀6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸(180 mg，98%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：9.08(s,1H),8.25(d,1H),7.59-7.63(m,5H),7.38(d,2H),6.63(d,2H),4.65(m,1H),1.85(m,2H),1.65(m,1H),1.00(m,6H)。 步驟C：(+/-)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺 向6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸(0.100 g，0.233 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(75.6 mg，0.466 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(181 mg，1.40 mmol)。在80℃下攪拌反應物30分鐘。添加(1H-四唑-5-基)甲胺(80.2 mg，0.466 mmol)並在80℃下繼續攪拌反應物隔夜。用飽和氯化銨稀釋反應並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150×30 mm，5 μm；改質劑：甲酸0.225%；梯度：10%至80% MeCN/水)進行純化，獲得淡黃色固體狀N-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺(15.7 mg，13%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：9.35(m,1H),8.98(s,1H),8.15(d,1H),7.72(d,4H),7.50(d,1H),7.35(d,2H),6.64(m,3H),4.75(d,2H),4.55(m,1H),1.75(m,2H),1.55(m,1H),0.95(d,3H),0.85(d,3H)。MS(M+1)：510.4。 實例2.13：(+/-)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)-N-(2H-四唑-5-基)菸鹼醯胺 向6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼酸(0.100 g，0.233 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(49.1 mg，0.303 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45.2 mg，0.350 mmol)。在80℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加5-胺基四唑(59.5 mg，0.699 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。濃縮反應物並藉由製備型HPLC進行純化，獲得淡黃色固體狀6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)-N-(2H-四唑-5-基)菸鹼醯胺(50.0 mg，43%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.90(s,1H),8.05-8.15(d,1H),7.52-7.69(m,5H),7.35-7.38(m,2H),6.61-6.69(m,2H),4.69(m,1H),1.76-1.88(m,2H),1.60-1.70(m,1H),0.98-1.03(m,6H)。MS(M+1)：496.3。 實例2.14：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 步驟A：6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-胺 將含有4-三氟苯基酸(1.300 g，6.845 mmol)、6-氯噠嗪-3-胺(887 mg，6.84 mmol)、碳酸鈉(1.450 g，13.7 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.250 g，0.342 mmol)之燒瓶抽空並用氮氣回填三次。接著添加二甲氧基乙烷(8 mL)及水(2 mL)。將混合物加熱至70℃隔夜。用水稀釋反應且用乙酸乙酯萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-胺(1.637 g，53%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.07(d,J=8.19 Hz,2 H),7.71(d,J=8.19 Hz,2 H),7.65(d,J=9.17 Hz,1 H),6.84(d,J=9.17 Hz,1 H),4.90(br.s.,2 H)。MS(M+1)：240.2。 步驟B：4-(1-(甲基磺醯基氧基)丁基)苯甲酸乙酯 在0℃下將甲烷磺醯氯(341 mg，2.97 mmol)逐滴添加至4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(504 mg，2.27 mmol)及三乙胺(477 mg，4.58 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得4-(1-(甲基磺醯基氧基)丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.02-8.10(d,J=8.19 Hz,2 H),7.44(d,J=8.19 Hz,2 H),5.50-5.61(m,1 H),4.37(q,J=7.22 Hz,2 H),1.97-2.11(m,1 H),1.78-1.88(m,1 H),1.39(t,J=7.22 Hz,3 H),1.28-1.52(m,2 H),0.94(t,J=7.41 Hz,3 H)。 步驟C：4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯 在0℃下，將6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-胺(140 mg，0.585 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液添加至60%氫化鈉(27.2 mg，0.679 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著在室溫下添加4-(1-(甲基磺醯基氧基)丁基)苯甲酸乙酯(0.170 g，0.566 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物。攪拌反應物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用水及鹽水洗滌。使有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至15%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得油狀4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯(25.0 mg，10%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.98-8.05(m,4 H),7.67(d,J=8.19 Hz,2 H),7.53(d,J=9.36 Hz,1 H),7.44(d,J=8.19 Hz,2 H),6.57(d,J=9.36 Hz,1 H),5.56-5.67(m,1 H),4.82-4.93(m,1 H),4.34(q,J=7.22 Hz,2 H),1.79-2.01(m,2 H),1.36(t,J=7.22 Hz,3 H),1.28-1.54(m,2 H),0.96(t,J=7.32 Hz,3 H)。MS(M+1)：444.1。 步驟D：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 使用類似於實例2.12步驟B中所述之方法，將4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯水解成相應羧酸。接著，使用類似於實例1.23步驟B中所述之方法，使用3-胺基丙酸第三丁酯，由4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲酸製備標題化合物。藉由製備型HPLC進行純化，獲得標題化合物。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50 mm，5 μm。改質劑：TFA 0.05%。梯度：95% H2O/5% MeCN經40分鐘以線性方式達到5% H2O/95% MeCN，保持在5% H2O/95% MeCN下直至5.0分鐘。流速：2.0 mL/min。滯留時間：2.45分鐘。MS(M+1)：487.1。 實例2.15：(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 步驟A：2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-胺 藉由類似於實例2.14步驟A中所述之方法，使用2-氯嘧啶-5-胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.41(d,J=8.00 Hz,2 H),8.30(s,2 H),7.68(d,J=8.19 Hz,2 H),3.81(br.s,2 H)。MS(M+1)：240.1。 步驟B：4-丁醯基苯甲酸乙酯 在-40℃下，將異丙基氯化鎂氯化鋰(15.3 mL，1.3 M於THF中，19.9 mmol)逐滴添加至4-碘苯甲酸乙酯(5.00 g，18.11 mmol)之四氫呋喃(30 mL)溶液中。在-40℃下攪拌溶液40分鐘。添加丁醛(1830 mg，25.4 mmol)。經3小時使反應物升溫至室溫。用1 N HCl淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取三次。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物(1.0 g，4.5 mmol)與二氯甲烷(16.7 mL)、二甲亞碸(4.79 mL)及三乙胺(2.28 g，22.5 mmol)合併且冷卻至0℃。逐份添加三氧化硫吡啶複合物(2.15 g，13.5 mmol)並在0℃下攪拌混合物1小時。使反應逐漸升溫至室溫並攪拌2小時以上。用鹽水淬滅反應並用二氯甲烷稀釋。分離各層且再用二氯甲烷(20 mL)萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至30%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得4-丁醯基苯甲酸乙酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.05-8.17(m,2 H),7.92-8.04(m,2H),4.40(q,J=7.15 Hz,2 H),2.96(t,J=7.22 Hz,2 H),1.69-1.86(m,2 H),1.40(t,J=7.12 Hz,3 H),1.00(t,J=7.22 Hz,3 H)。 步驟C：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯 在室溫下，在氮氣下將甲醇(0.70 mL)添加至含有4-丁醯基苯甲酸乙酯(82.8 mg，0.376 mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-胺(90.0 mg，0.376 mmol)及癸硼烷(46.0 mg，0.376 mmol)之燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用1 N HCl稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取兩次。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至35%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯(40.0 mg，24%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.32(d,J=8.19 Hz,2 H),8.07(s,2 H),7.98-8.04(m,2 H),7.63(d,J=8.19 Hz,2 H),7.36-7.41(m,2 H),4.38-4.43(m,2 H),4.35(q,J=7.02 Hz,2 H),1.75-1.91(m,2 H),1.36(t,J=7.02 Hz,3 H),1.20-1.52(m,2 H),0.94(t,J=7.32 Hz,2 H)。MS(M+1)：444.3。 步驟D：(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 使用類似於實例2.14步驟D中所述之方法，由4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.49(s,2 H),8.20(d,J=8.39 Hz,2 H),7.70(d,J=8.19 Hz,4 H),7.38(d,J=8.19 Hz,2 H),7.11-7.20(m,1 H),4.40-4.49(m,1 H),3.62-3.75(m,2 H),2.62-2.72(m,2 H),1.71-1.96(m,2 H),1.29-1.53(m,2 H),0.92(t,J=7.32 Hz,3 H)。MS(M+1)：487.3。 實例2.16：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸異構體1 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(實例2.15)來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×250 mm。移動相：65/35 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。滯留時間：2.78分鐘。 實例2.17：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸異構體2 藉由對掌性SFC解析外消旋3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(實例2.15)來獲得標題化合物。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×250 mm。移動相：65/35 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。滯留時間：3.29分鐘。 實例3.1：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：4'-(三氟甲基)聯苯-4-酚 將4-(三氟甲基)苯基酸(263 mg，1.39 mmol)懸浮於水(2 mL)中。添加4-溴苯酚(0.200 g，1.16 mmol)、碳酸鉀(484 mg，3.47 mmol)及乙酸鈀(II)(13.3 mg，.0580 mmol)。在向環境大氣開放的情況下攪拌反應60小時。經由矽藻土過濾反應物並用乙酸乙酯萃取三次。用1 N HCl、水及鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得白色固體狀4'-(三氟甲基)聯苯-4-酚(150 mg，55%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.63-7.70(m,4H),7.50-7.54(m,2H),6.95(d,J=8.8 Hz,2H),4.81(s,1H)。MS(M-1)：237.0。 步驟B：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸甲酯 向4'-(三氟甲基)聯苯-4-酚(133 mg，0.56 mmol)、6-(1-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸甲酯(150 mg，0.67 mmol)及三苯膦(147 mg，0.56 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之0℃溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(113 mg，0.56 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用鹽水(10 mL)洗滌反應，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.19(s,1H),8.25-8.23(d,1H),7.63-7.61(d,2H),7.58-7.56(d,2H),7.49-7.47(d,1H),7.44-7.43(d,2H),6.93-6.90(d,2H),5.40-5.37(m,1H),3.93(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.03-0.96(m,6H)。 步驟C：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸 向4-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸甲酯(150 mg，0.34 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加2 N LiOH(10 mL)。在30℃下攪拌反應物2小時。藉由添加1 N HCl將反應物酸化至pH=5，並且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得黃色膠狀6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.25(s,1H),8.30-8.28(d,1H),7.64-7.61(d,2H),7.58-7.56(d,2H),7.54-7.52(d,1H),7.44-7.42(d,2H),6.94-6.91(d,2H),5.43-5.40(m,1H),1.98-1.95(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.04-0.97(m,6H)。 步驟D：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸 向6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼酸(150 mg，0.35 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(358 mg，0.94 mmol)及N-甲基嗎啉(212 mg，2.1 mmol)。攪拌15分鐘之後，添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(73.0 mg，0.52 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入水中並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將粗製殘餘物溶解於四氫呋喃(10 mL)中並添加2 N LiOH(10 mL)。在30℃下攪拌反應混合物2小時。藉由添加1 N HCl將反應物酸化至pH=5，並用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150×30 mm，5 μm；改質劑：甲酸0.225%；梯度：60%至80% MeCN/水)進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(46.1 mg，27.2%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.94(s,1H),8.15-8.12(d,1H),7.66-7.61(m,4H),7.55-7.53(d,1H),7.50-7.47(d,2H),6.94-6.92(d,2H),5.43-5.40(m,1H),3.63-3.59(m,2H),2.63-2.60(m,2H),1.97-1.99(m,2H),1.70-1.69(m,1H),1.01-0.97(m,6H)。MS(M+1)：501.4。 實例3.2：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇 在-15℃下，向4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲醛(7.0 g，28 mmol)之四氫呋喃(280 mL)溶液中逐滴添加異丁基溴化鎂(21 mL，2 M於THF中，42 mmol)。在-10℃下攪拌反應物2小時。用1 N HCl(10 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使所合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法進行純化，獲得固體狀3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇(3.9 g，45%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：7.62(s,4H),7.52-7.50(m,2H),7.40-7.38(m,2H),4.77-4.73(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.50-1.46(m,2H),0.92-0.90(m,6H)。 步驟B：6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼酸甲酯 在室溫下將三苯膦(1.34 g，5.09 mmol)、3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇(942 mg，3.06 mmol)及6-羥基菸鹼酸甲酯(0.390 g，2.55 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之混合物攪拌0.5小時。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.02 g，5.09 mmol)。在起始物質耗盡(如TLC所指示)之後，濃縮混合物。藉由管柱層析法進行純化，獲得6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼酸甲酯(400.0 mg，36%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.69(d,1H),8.04-8.06(m,1H),7.56-7.61(m,4H),7.42-7.48(m,4H),6.72(d,1H),6.20-6.24(m,1H),3.78(s,3H),1.94-2.01(m,1H),1.58-1.72 9(m,2H),0.89-0.94(m,6H)。 步驟C：製備3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 在0℃下，向6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼酸甲酯(400.0 mg，0.46 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中逐滴添加單水合LiOH(378 mg，9.02 mmol)之水(5 mL)溶液。添加之後，在室溫下攪拌混合物48小時。在減壓下移除四氫呋喃，並藉由添加1 N HCl將剩餘水性殘餘物酸化至pH=3。用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)並添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(637 mg，1.68 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物15分鐘。向反應混合物中添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(150 mg，1.10 mmol)及二異丙基乙胺(540 mg，4.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物傾入飽和NaCl(20 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型TLC進行純化，獲得白色固體狀3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(400 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.40(m,1H),7.87-7.90(m,1H),7.56-7.61(m,4H),7.41-7.48(m,4H),6.74(d,1H),6.62-6.65(m,1H),6.15-6.19(m,1H),3.59-3.54(m,5H),2.53-2.56(m,2H),1.94-2.01(m,1H),1.57-1.73(m,2H),0.89-0.94(m,6H)。 步驟D：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸 向3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(0.40 g，0.77 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加單水合LiOH(326 mg，7.77 mmol)之水(5 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除四氫呋喃，並藉由添加1 N HCl將水性殘餘物酸化至pH=3。用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC(管柱：Phenomenex Gemini 200×21.2 mm，10 μm；改質劑：氫氧化銨(至pH 10)；梯度：28%至50%乙腈/水)進行純化，獲得白色固體狀(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸(30 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.49-8.53(m,1H),8.0-8.05(m,1H),7.77(d,2H),7.72(d,2H),7.61(d,2H),7.49(d,2H),6.88(d,1H),6.25-6.20(m,1H),3.50-3.55(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.80-1.63(m,2H),1.01-0.96(m,6H)。MS(M+Na)：523.5。 實例3.3：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：製備6-(1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯 經20分鐘向6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.300 g，1.82 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之-78℃溶液中添加甲基溴化鎂(0.787 mL，3 M於THF中，2.36 mmol)。使溶液升溫至0℃並攪拌2小時。用飽和氯化銨淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC進行純化，獲得紅色油狀6-(1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯(230 mg，70%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.93(m,1H),8.26-8.29(m,1H),7.59(d,1H),4.73-4.83(m,1H),3.84(s,3H),1.37(d,3H)。 步驟B：6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼酸 向6-(1-羥基乙基)菸鹼酸甲酯(0.100 g，0.552 mmol)及4-二甲胺基吡啶(152 mg，1.32 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之0℃溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(75.9 mg，0.662 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。再添加甲烷磺醯氯(75.9 mg，0.662 mmol)並在室溫下再攪拌混合物2小時。用水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得油狀粗製6-(1-(甲基磺醯基氧基)乙基)菸鹼酸甲酯(134 mg)，其直接用於下一步驟。 向4'-(三氟甲基)聯苯-4-酚(263 mg，1.1 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(44.2 mg，60重量%於礦物油中，1.1 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加上文所製備之粗製6-(1-(甲基磺醯基氧基)乙基)菸鹼酸甲酯於DMSO(6 mL)中之溶液。將混合物加熱至60℃後維持48小時。用水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼酸(60 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.98(m,1H),8.19-8.21(m,1H),7.54-7.61(m,4H),7.42-7.44(m,3H),6.86-6.89(m,1H),5.42-4.43(q,1H),1.58(d,9H)。 步驟C：(+/-)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸 向6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼酸(60.0 mg，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之室溫溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(118 mg，0.310 mmol)。添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(32.4 mg，0.232 mmol)及N-甲基嗎啉(93.9 mg，0.930 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12小時。用飽和氯化銨稀釋反應並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5 mL)中。添加2 N LiOH(5 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。用1 N HCl將反應物酸化至約pH 3，並且用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC(管柱：Kromasil Eternity-5-C18 150×30mm，5 μm；改質劑：甲酸0.225%；梯度：46%至66% MeCN/水)進行純化，獲得3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸(25.3 mg，34%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.95(m,1H),8.16-8.19(m,1H),7.66-7.72(m,4H),7.60-7.62(m,1H),7.54-7.56(m,2H),6.98-7.00(m,2H),5.55-5.57(q,1H),3.62-3.65(m,2H),2.62-2.64(m,2H),1.70(d,3H)。MS(M+1)：459.4。 實例4.1：(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸 步驟A：4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲醛 向4-甲醯基苯基酸(100 g，0.67 mol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶2(121 g，0.67 mol)之乙腈(900 mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(24 g，33.5 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(837 mL)。在回流下，在氮氣氛圍下加熱所得混合物3小時。用乙酸乙酯(3＊500 mL)萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗物質，獲得淡黃色固體狀4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛(115 g)。1H NMR(400 MHz CDCl3)δ 10.04(s,1H),8.92(s,1H),8.15(d,J=8.0 Hz,2H),7.98(d,J=8.0 Hz,1H),7.96(d,J=8.0 Hz,2H),7.86(d,J=8.0 Hz,1H)。MS(M+1)=252.0。 步驟B：(S)-2-甲基-N-[(1E)-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺 在裝備滴液漏斗、回流冷凝器及機械攪拌器之三頸2公升燒瓶中裝入4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲醛(69.00 g，274.7 mmol)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(33.66 g，277.7 mmol)。用乾燥氮氣吹掃設備並用加熱槍升溫。將固體懸浮於二氯甲烷(1.0 L)中，此後經30分鐘逐滴添加乙醇鈦(IV)(115 ml，549 mmol)，固體在此期間溶解，得到黃色溶液。未觀察到溫度增加。將反應物加熱至回流後維持12小時。藉由依序逐滴添加MeOH(400 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)來淬滅反應。藉由通過1：1矽藻土：氟羅里矽土(florisil)襯墊過濾來移除所得沈澱物，並且用乙酸乙酯(3×200 ml)洗滌濾餅。在真空下部分濃縮所得混合物(50%體積)，接著經硫酸鎂乾燥。通過布氏漏斗(Buchner funnel)過濾所得溶液，用乙酸乙酯(3×200 ml)洗滌該等鹽，並在真空中濃縮所得濾液。使粗製固體懸浮於庚烷(250 ml)中並用加熱槍加熱至沸騰，此後添加乙酸乙酯之等分試樣以溶解固體。接著使混合物緩慢冷卻以實現結晶(緩慢達到環境溫度，接著用冰)。藉由真空過濾收集固體，且再一次重複該製程，產生灰白色結晶固體狀最終產物(78.78 g，81%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.01(s,1H),8.67(s,1H),8.19(d,J=8.4 Hz,2H),8.07(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.4 Hz,2H),7.94(d,J=8.2 Hz,1H),1.30(s,9H)。MS(M+1)355.1。 步驟C：(S,S)-2-甲基-N-(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)丙烷-2-亞磺醯胺 將裝備機械攪拌器、內部溫度計及滴液漏斗之三頸3公升燒瓶抽空，用加熱槍加熱並用乾燥氮氣回填三次。接著在設備中裝入無水氯化鋅(667 ml，333 mmol，0.5 M於四氫呋喃中)並將溶液冷卻至0℃。經約1.5小時向經充分攪拌之溶液中逐滴添加異丁基溴化鎂溶液(511 ml，1.02 mol，2.0 M於乙醚中)，引起放熱反應且形成沈澱物。在整個添加過程中，維持溫度低於15℃。在結束時，用四氫呋喃(3×20 ml)洗滌滴液漏斗，且使反應緩慢升溫至環境溫度並攪拌約1.5小時。將反應物冷卻至-78℃，此後經約30分鐘逐滴添加(S)-2-甲基-N-[(1E)-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(78.78 g，222.3 mmol)之四氫呋喃(250 ml)溶液。此時，用飽和氯化銨水溶液小心地淬滅反應，移除冷浴，添加水並且使反應物升溫至環境溫度。將內含物與甲基第三丁基醚及一些額外水一起轉移至分液漏斗。分離各層且用甲基第三丁基醚(3×500 mL)萃取水層。使所合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由ISCO MPLC(SiO2，0至80%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生膠狀產物(74.0 g，81%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.94(s,1H),7.96-8.05(m,3H),7.84(d,J=8.2 Hz,1H),7.49(d,J=8.2 Hz,2H),4.43-4.52(m,1H),3.40-3.50(m,1H),1.85-1.94(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.47-1.57(m,1H),1.24(s,9H),0.95(d,J=6.4 Hz,3H),0.90(d,J=6.6 Hz,3H)。MS(M-C4H10NOS)：292.1。 步驟D：(S)-3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁-1-胺 用2.0 M鹽酸之乙醚溶液(233 ml，466 mmol)逐滴處理(S,S)-2-甲基-N-(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(74.0 g，179 mmol)於甲醇(0.90 L)中之經冷卻溶液(0℃，內部溫度計)，同時維持反應溫度低於15℃。1小時之後，在真空中移除溶劑且用乙醚處理所得油，使產物以精細白色固體形式沈澱。經由過濾收集固體，並用乙醚(3×100 ml)洗滌。在真空中乾燥剩餘固體。粗物質用於進一步轉化。 步驟E：(S)-6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]菸鹼酸甲酯 用乾燥氮氣吹掃粗製(S)-3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁-1-胺(66.34 g，192.4 mmol)、6-氟菸鹼酸甲酯(32.8 g，212 mmol)及新粉碎並乾燥(150℃，真空烘箱，12小時)之磷酸三鉀(75.6 g，356 mmol)之混合物，接著用N,N-二甲基乙醯胺(320 ml)稀釋。將混合物加熱至110℃(107℃至108℃內部溫度)後維持24小時。用水(約1.5 L)稀釋反應並用力攪拌所得混合物15分鐘。傾析出水性部分，留下濃稠非晶固體。用水(2×1 L)洗滌此物質。將所得固體溶解於乙酸乙酯中，並且經由共沸蒸餾(旋轉蒸發器，約2×1 L乙酸乙酯)移除剩餘水。用力攪拌所合併之水層12小時，使與最初回收之物質合併之粗產物之其他等分試樣(約500 mg)沈澱。經由ISCO MPLC(SiO2，0至75%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生白色發泡體狀產物(53.0 g，62%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.93(s,1H),8.72(d,J=2.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.2 Hz,2H),7.97(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.2 Hz,1H),7.81(d,J=8.4 Hz,1H),7.47(d,J=8.2 Hz,2H),6.25(d,J=8.8 Hz,1H),5.79(d,J=6.5 Hz,1H),4.73-4.85(m,1H),3.84(s,3H),1.77-1.86(m,1H),1.65-1.77(m,2H),1.01(d,J=6.1 Hz,3H),0.97(d,J=6.1 Hz,3H)。MS(M+1)：444.5。 步驟F：(S)-6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]菸鹼酸 將(S)-6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]菸鹼酸甲酯(53.0 g，119.5 mmol)之混合物溶解於甲醇(239 ml)及四氫呋喃(120 ml)中，並且用氫氧化鋰水溶液(120 ml，239 mmol，2.0 M)處理。添加甲醇之另一等分試樣以使混合物均質化(110 ml，約2 ml/g)。將反應物加熱至50℃後維持12小時。在真空中濃縮反應物並用水(500 ml)稀釋粗製殘餘物。用力攪拌溶液並用1.0 M鹽酸水溶液緩慢酸化(240 ml，至約pH 5.0)。藉由過濾收集沈澱之固體，且用乙酸乙酯溶解剩餘固體並轉移至獨立的燒瓶中。在真空中乾燥粗製固體並且直接用於進一步轉化。 步驟G：(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸乙酯 在環境溫度下向3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(41.1 g，268 mmol)、(S)-6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]菸鹼酸(57.51 g，133.9 mmol)、水合羥基苯并三唑(20.5 g，134 mmol)及三乙胺(103 ml，737 mmol)於二氯甲烷(1.34 L)中之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(38.9 g，201 mmol)。加熱反應至40℃後維持12小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5 L)稀釋反應物並分離有機層。用二氯甲烷(2×500 mL)萃取水層且用鹽水(1 L)洗滌所合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由ISCO MPLC(SiO2，0至100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生白色發泡體狀產物(60.9 g，86%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.93(s,1H),8.51(d,J=2.0 Hz,1H),7.95-8.02(m,3H),7.81(d,J=8.6 Hz,1H),7.78(dd,J=9.1,2.4 Hz,1H),7.47(d,J=8.2 Hz,2H),6.73(t,J=5.7 Hz,1H),6.29(d,J=8.8 Hz,1H),5.81-5.91(m,1H),4.76(q,J=6.8 Hz,1H),4.10-4.16(m,2H),3.67(q,J=6.1 Hz,2H),2.60(t,J=5.9 Hz,2H),1.77-1.87(m,1H),1.65-1.77(m,2H),1.23-1.28(m,3H),1.01(d,J=6.1 Hz,3H),0.97(d,J=6.1 Hz,3H)。MS(M+1)：529.3。 步驟H：(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸 將(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸乙酯(60.9 g，115 mmol)之混合物溶解於甲醇(230 ml)及四氫呋喃(115 ml)中，且用氫氧化鋰水溶液(115 ml，0.230 mol，2.0 M)處理。將反應物加熱至50℃後維持30分鐘。在真空中濃縮溶液並用水(約500 ml)稀釋所得殘餘物。接著用1.0 M鹽酸水溶液酸化混合物(230 ml，至約pH 4.0)。藉由過濾收集沈澱之固體，並用水(2×100 ml)洗滌。引導空氣通過濾餅12小時以乾燥產物。將粗製固體轉移至具有攪拌棒之2公升燒瓶中，並使固體懸浮於乙酸乙酯(約1.5 L)中。添加硫酸鈉(約500 g)並且再用力攪拌混合物1小時。使混濁混合物經由矽藻土柱塞過濾，獲得澄清溶液。在真空中濃縮溶液並使剩餘固體懸浮於乙醚(1 L)中且在真空中濃縮(重複該製程兩次)。用研缽及杵粉碎所得固體，並且在真空烘箱中在60℃下乾燥12小時。獲得灰白色固體狀最終產物(50.1 g，87%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：9.01(s,1H),8.39(d,J=1.2 Hz,1H),8.26(dd,J=8.4,2.0 Hz,2H),8.15(d,J=8.4 Hz,1H),8.10(d,J=8.2 Hz,2H),7.84(d,J=6.7 Hz,1H),7.55(d,J=8.2 Hz,2H),6.66(br.s.,1H),5.15(hr.s.,1H),3.33-3.43(m,2H),2.45(t,J=7.0 Hz,2H),1.74-1.86(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.51-1.62(m,1H),0.95(d,J=6.5 Hz,3H),0.92(d,J=6.5 Hz,3H)。MS(M+1)：501.4。 實例4.2：(+/-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸 步驟A：2-二甲基胺基亞甲基-1,3-雙(二甲基亞胺基)丙烷雙(四氟硼酸鹽) 向裝備回流冷凝器之三頸燒瓶中添加溴乙酸(25 g，0.18 mol)及POCl3(50 mL，0.54 mol)。將溶液冷卻至0℃，並且經30分鐘逐滴添加DMF(84 mL，1.1 mol)。將所得溶液加熱至110℃後維持3小時。隨著混合物得以加熱，其開始放熱並析出氣體。將混合物冷卻至0℃，並經由加料漏斗經1小時緩慢添加水L性40% HBF4(63 g，0.36 mol)於甲醇(100 mL)中之溶液。添加異丙醇(100 mL)。在0℃下攪拌所得漿液2小時。藉由過濾收集固體，獲得淺黃色固體狀2-二甲基胺基亞甲基-1,3-雙(二甲基亞胺基)丙烷雙(四氟硼酸鹽)(50 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d-6)δ 8.42(s,3H),3.54(s,9H),3.39(s,9H)。 4-(三氟甲基)苯甲脒鹽酸鹽 向裝備回流冷凝器之三頸燒瓶中添加4-(三氟甲基)苯甲腈(80 g，0.468 mol)、NaNH2(27.4 g，0.701 mol)、18-冠-6(1.2 g)及甲苯(350 mL)。將溶液加熱回流後維持4小時。將混合物冷卻至0℃並緩慢添加濃HCl水溶液(140 mL)。藉由過濾收集沈澱之固體並用1：2甲醇：二氯甲烷(1：2，250 mL)洗滌，獲得黃色固體狀4-(三氟甲基)苯甲脒鹽酸鹽(53 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(s,2H),9.62(s,2H),8.09(d,J=8.0 Hz,2H),7.90(d,J=8.0 Hz,2H)。 2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛 向含有4-(三氟甲基)苯甲脒鹽酸鹽(50 g，0.22 mol)及2-二甲基胺基亞甲基-1,3-雙(二甲基亞胺基)丙烷雙(四氟硼酸鹽)(50 g，0.27 mol)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(36 g，0.67 mol)。在90℃下攪拌混合物用於1小時，接著冷卻至室溫。用乙酸乙酯(200 mL＊3)萃取混合物。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析法純化粗產物，獲得無色固體狀2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛(25 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H),9.19(s,2H),8.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.72(d,J=8 Hz,2H)。 步驟B：(+/-)-環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲醇 在-78℃下，向4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲醛(1.00 g，3.97 mmol)於四氫呋喃(19.8 ml)中之溶液中添加環己基溴化鎂(2.58 ml，5.15 mmol，2.0 M於乙醚中)。溶液變成深紅色，隨著添加格林納試劑變成藍色。在-78℃下攪拌反應物1小時，接著用飽和氯化銨水溶液淬滅。使反應物升溫至環境溫度，接著用乙醚稀釋。分離有機層且用乙醚(3×)萃取水層。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由ISCO MPLC(SiO2，0至100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生固體狀產物(0.440 g，33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.78(s,2H),8.58(d,J=8.0 Hz,2H),7.76(d,J=8.4 Hz,2H),4.56(dd,J=6.3,3.3 Hz,1H),1.99(d,J=3.5 Hz,1H),1.94(d,J=12.3 Hz,1H),1.65-1.86(m,4H),1.52-1.58(m,1H),0.97-1.31(m,5H)。MS(M+1)：337.2。 步驟C：環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲酮 將(+/-)-環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲醇(0.440 g，1.31 mmol)於二氯甲烷(4.8 ml)、二甲亞碸(3.7 ml)及三乙胺(0.911 ml，6.54 mmol)中之混合物冷卻至0℃。逐份添加三氧化硫吡啶複合物(0.625 g，3.92 mmol)並在0℃下攪拌混合物1小時，接著經12小時緩慢上升至環境溫度。用水淬滅反應並用乙醚稀釋。用乙醚萃取水層，且用鹽水洗滌所合併之有機層。使所合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到粗製固體。此物質不經進一步純化即使用。 步驟D：(+/-)-1-環己基-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲胺 向粗產物環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲酮(505 mg，1.51 mmol)及乙酸銨(1.19 g，15.1 mmol)於甲醇(7.6 ml)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.150 g，2.26 mmol)。將燒瓶裝配回流冷凝器，並且加熱至回流後維持12小時。在真空中濃縮反應物，接著用二氯甲烷及1.0 M氫氧化鈉水溶液稀釋。攪拌混合物30分鐘，此後用二氯甲烷(3×)萃取水層。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在二氯甲烷中稀釋粗物質，通過含有20%甲醇/二氯甲烷之SiO2柱塞，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。 步驟E：(+/-)-6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]菸鹼酸甲酯 將粗產物(+/-)-1-環己基-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲胺(405 mg，1.21 mmol)、6-氟菸鹼酸甲酯(225 mg，1.45 mmol)及碳酸鉀(501 mg，3.62 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.2 ml)中之混合物加熱至120℃後維持12小時。用水稀釋反應混合物以使粗製固體沈澱，藉由過濾加以收集。經由ISCO MPLC(SiO2，0至50%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生固體狀產物(0.486 g，86%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.78(s,2H),8.70(d,J=1.6 Hz,1H),8.55(d,J=8.2 Hz,2H),7.94(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.74(d,J=8.2 Hz,2H),6.31(d,J=8.8 Hz,1H),5.38(d,J=7.0 Hz,1H),4.76(t,J=6.9 Hz,1H),3.84(s,3H),1.97(d,J=12.5 Hz,1H),1.59-1.88(m,5H),1.04-1.34(m,5H)。MS(M+1)：471.2。 步驟F：(+/-)-6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]菸鹼酸 將(+/-)-6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]菸鹼酸甲酯(486 mg，1.03 mmol)之混合物溶解於甲醇(2.1 ml)及四氫呋喃(1.0 ml)中，並用氫氧化鋰水溶液(1.0 ml，2.1 mmol，2.0 M)處理。將反應物加熱至50℃後維持12小時。在真空中濃縮混合物並用水稀釋殘餘物，且用1.0 M鹽酸水溶液酸化。接著在真空中第二次濃縮物混合物，且粗製殘餘物直接用於進一步轉化。 步驟G：(+/-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸乙酯 向3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(487 mg，4.15 mmol)、粗產物(+/-)-6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]菸鹼酸(948 mg，2.08 mmol)、水合羥基苯并三唑(318 mg，2.08 mmol)及三乙胺(1.16 ml，8.31 mmol)於二氯甲烷(21 ml)中之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(442 mg，2.28 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物12小時。用水稀釋反應物並分離有機層。用二氯甲烷(2×)萃取水層，且使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由ISCO MPLC(SiO2，0至100%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，產生產物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到兩種固體狀產物(異構體1=50 mg，5%；且異構體2=50 mg，5%)。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：70/30 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。異構體1：滯留時間：2.37分鐘。異構體2：滯留時間2.95分鐘。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.76(s,2H),8.53(d,J=8.2 Hz,2H),8.43(d,J=2.0 Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.2 Hz,1H),7.71(d,J=8.2 Hz,2H),6.71(t,J=5.8 Hz,1H),6.30-6.36(m,1H),5.84(br.s.,1H),4.68(t,J=6.9 Hz,1H),4.13(q,J=6.9 Hz,2H),3.65(q,J=5.9 Hz,2H),2.58(t,J=5.8 Hz,2H),1.95(d,J=12.3 Hz,1H),1.56-1.85(m,6H),1.23(t,J=7.0 Hz,3H),1.04-1.20(m,4H)。MS(M+1)：556.4。 步驟H：(+/-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸 在兩個獨立的反應容器中，獨立地將(+)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸乙酯及(-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸乙酯(0.050 g，0.090 mmol)溶解於甲醇(0.2 ml)及四氫呋喃(0.10)中，並且用氫氧化鋰水溶液(0.090 ml，0.36 mmol，2.0 M水溶液)處理。將反應物加熱至50℃後維持12小時。在真空中濃縮反應物，接著用水稀釋並用1.0 M鹽酸水溶液酸化。收集兩種酸之沈澱固體，並在真空中乾燥，獲得呈單一對映異構體形式之產物。1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：8.91(s,2H),8.60(d,J=8.2 Hz,2H),8.34(s,1H),8.18(d,J=8.0 Hz,1H),7.80(d,J=8.2 Hz,2H),7.10(d,J=9.4 Hz,1H),4.79(d,J=8.0 Hz,2H),3.58(t,J=6.7 Hz,2H),2.60(t,J=6.7 Hz,2H),1.92-2.09(m,2H),1.66-1.90(m,3H),1.53(d,J=12.3 Hz,1H),1.05-1.43(m,7H)。MS(M+1)：528.4。 5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺 在100 mL圓底燒瓶中裝入2-胺基-5-碘嘧啶(3.66 g，21.1 mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)酸(4.00 g，21.1 mmol)及MeCN(84 mL)。在室溫下攪拌15分鐘，直至獲得非常澄清之溶液。接著用1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(508 mg，695 μmol)處理，接著添加1 M碳酸鈉水溶液(52.7 mL，52.7 mmol)。使反應物回流2小時。將反應冷卻降至室溫並用氯化銨溶液(飽和水溶液)溶解。用乙酸乙酯(3×)萃取水層。用鹽水(1×)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗物質。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/DCM)進行純化，獲得淡黃色固體狀標題化合物(4.4 g，87%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 6.76(s,2H)7.76(d,J=8.41 Hz,2 H)7.99(d,J=1.57 Hz,1 H)8.14(d,J=8.22 Hz,2 H)8.62(d,J=1.37 Hz,1 H)。MS(M+1)：240.2。 (5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯 將5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺(4.40 g，18.4 mmol)懸浮於乙腈(92 mL)中，且一次性添加二甲胺基吡啶(116 mg，920 μmol)。接著添加二碳酸二第三丁酯(4.01 g，18.4 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用檸檬酸溶液(10%水溶液)/水(1/1)稀釋反應混合物。攪拌5分鐘之後，將反應混合物轉移至分液漏斗中並用DCM(3×)萃取。用水(1×)、鹽水(1×)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗物質。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/DCM)進行純化，獲得白色固體狀標題化合物(3.14 g，50.3%)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ 1.57-1.61(m,9 H)7.74(d,J=8.22 Hz,2 H)8.09(d,J=8.02 Hz,2 H)8.13(s,1 H)8.71(d,J=1.56 Hz,1 H)9.40(d,J=1.17 Hz,1 H)；MS(M+1)：340.1。 (±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸乙酯 在0℃下，在圓底燒瓶中裝入三苯膦(2.64 g，10.0 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(1.99 mL，10.0 mmol)及THF(23 mL)。在內鎓鹽自溶液中快速析出(小於10分鐘)之後，依序添加(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3.10 g，9.10 mmol)及(±)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(2.03 g，9.14 mmol)及THF(10 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用DCM及氯化銨溶液(飽和水溶液)稀釋反應並轉移至分液漏斗。用DCM萃取水溶液兩次。用鹽水(1×)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗物質。藉由矽膠急驟層析法(MeOH/DCM)進行純化，獲得黃色膠狀標題化合物(4.86 g，98.0%)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ 0.96(t,3H)1.36(s,9 H)1.37-1.54(m,5 H)2.06-2.18(m,1 H)2.23-2.35(m,1 H)4.38(q,J=7.24 Hz,2 H)5.77(dd,J=9.10,6.55 Hz,1 H)7.51(d,J=8.61 Hz,2 H)7.76(d,J=8.61 Hz,2 H)7.95-8.02(m,2 H)8.12(d,J=8.22 Hz,2 H)8.74(d,J=1.37 Hz,1 H)8.83(d,J=1.56 Hz,1 H)；MS(M+1)：544.5。 (±)-4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸 部分A：在圓底燒瓶中裝入(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸乙酯(4.85 g，8.92 mmol)、DCM(60 mL)及TFA(15 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。使用碳酸氫鈉(飽和水溶液)淬滅過量TFA並用DCM(3×)萃取水層。用水(1×)、鹽水(1×)洗滌所合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗產物橘色膠狀(±)-4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸乙酯(4.01 g，定量)。在下一步驟前不進行進一步純化。MS(M+1)：444.3。 部分B：在圓底燒瓶中裝入(±)-4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸乙酯(3.96 g，8.93 mmol)、MeOH(70 mL)及THF(70 mL)。接著添加一份1 M NaOH水溶液(44.6 mL)並在室溫下攪拌反應物1小時，且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻降至室溫並在減壓下移除有機溶劑。添加水以溶解粗製固體並用HCl(1 N水溶液)調節至約pH 4.5。接著藉由用布氏漏斗過濾回收所形成之黃色固體，並在高真空下乾燥，獲得黃色固體狀(±)-4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸(3.23 g，87.1%)。MS(M+1)：416.3。 (±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯 藉由類似於關於實例1.1(步驟G)所述之方法，使用(±)-4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲酸作為起始物質來獲得標題化合物，獲得淡黃色固體狀(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(3.34 g，84.0%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.87(t,3 H)1.12(t,J=7.24 Hz,3 H)1.22-1.44(m,2 H)1.63-1.86(m,2 H)2.51(t,J=6.94 Hz,2 H)3.38-3.47(m,2 H)4.02(q,J=7.11 Hz,2 H)4.92-5.01(m,1 H)7.41(d,J=8.22 Hz,2 H)7.71(t,J=8.31 Hz,4 H)7.91(d,J=7.63 Hz,1 H)8.02-8.11(m,3 H)8.42(t,J=5.48 Hz,1 H)8.54(s,1 H)；MS(M+1)：515.4。 實例4.3：(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.1(步驟H)所述之方法，使用(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯作為起始物質來獲得標題化合物。用1 N HCl酸化至pH 4之後過濾所形成之固體，獲得白色固體狀(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(178 mg，73.5%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.90(t,J=7.34 Hz,3 H)1.24-1.49(m,2 H)1.66-1.88(m,2 H)2.45-2.48(m,2 H)3.39-3.46(m,2 H)4.96-5.04(m,1 H)7.44(d,J=8.22 Hz,2 H)7.70-7.78(m,4 H)7.94(d,J=8.02 Hz,1 H)8.06-8.14(m,3 H)8.43(t,J=5.67 Hz,1 H)8.57(d,J=1.37 Hz,1 H)12.17(br.s.,1 H)；MS(M+1)：487.3。 實例4.4及實例4.5：(S)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸及(R)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 藉由使用對掌性製備型SFC解析(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯之對映異構體來獲得對映純起始物質。管柱：Chiralpak IC。尺寸：21 mm×250 cm。移動相：65/35 CO2/甲醇。流速：65 mL/min。改質劑：0.2%異丙胺。滯留時間：3.85分鐘(峰1)，4.48分鐘(峰2)。隨後藉由類似於關於實例1.1(步驟H)所述之方法皂化(+及-)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，獲得(+及-)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(678 mg，99.8%；峰1)及(643 mg，94.5%；峰2)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.90(t,J=7.34 Hz,3 H)1.24-1.49(m,2 H)1.66-1.88(m,2 H)2.45-2.48(m,2 H)3.39-3.46(m,2 H)4.96-5.04(m,1 H)7.44(d,J=8.22 Hz,2 H)7.70-7.78(m,4 H)7.94(d,J=8.02 Hz,1 H)8.06-8.14(m,3 H)8.43(t,J=5.67 Hz,1 H)8.57(d,J=1.37 Hz,1 H)12.17(br.s.,1 H)；MS(M+1)：487.3。 實例4.6：3-(N-甲基-6-((3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(單一對映異構體) 藉由類似於關於實例1.23所述之方法獲得標題化合物，除了藉由對掌性層析解析合成中所使用之3-(N-甲基-6-((3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸第三丁酯；管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 cm。移動相：65/35 CO2/甲醇。流速：10 mL/min。改質劑：無。滯留時間：4.23分鐘(峰1)，6.81分鐘(峰2；>99% ee)。接著在先前所報導之TFA/DCM下將峰2(1.15 g，2.02 mmol)脫除保護基。在減壓下濃縮反應混合物，獲得橘色膠狀粗產物。向膠狀物中添加水(150 mL)，並緩慢添加1 M NaOH水溶液直至達到pH 11，以獲得粗產物之澄清溶液。用1 N HCl酸化至pH 4，接著過濾所形成之固體(用足量水洗滌)，獲得白色固體狀3-(N-甲基-6-((3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(915 mg，88.2%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.91(d,3 H)0.95(d,J=6.46 Hz,3 H)1.49-1.59(m,1 H)1.61-1.71(m,1 H)1.71-1.82(m,1 H)2.52-2.55(m,2 H)2.92(s,3 H)3.53(t,J=7.24 Hz,2 H)5.09(br.s.,1 H)6.56(d,J=1.17 Hz,1 H)7.44(d,J=9.39 Hz,1 H)7.50(d,J=8.22 Hz,2 H)7.54-7.65(m,1 H)7.67(d,J=8.02 Hz,2 H)7.75-7.82(m,2 H)7.83-7.89(m,2 H)8.00(d,J=2.15 Hz,1 H)12.27(br.s.,1 H)；MS(M+1)：514.4。 (±)-(四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇 在-78℃下，在圓底燒瓶中裝入4-溴-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯(192 mg，0.638 mmol)及THF(2.1 mL)。接著逐滴添加於己烷中之2.5 M nBuLi(281 μL，702 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，此後添加一份四氫-2H-哌喃-4-甲醛(86 μL，0.83 mmol)並攪拌混合物30分鐘。使反應混合物升溫至0℃並再攪拌1小時。用氯化銨溶液(飽和水溶液)淬滅反應且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗製油。藉由矽膠急驟層析法(MeOH/DCM)進行純化，獲得無色油狀標題化合物(118 mg，55.0%)。MS(M)：336。 實例4.7：(±)-3-(6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例4.2所述之方法，使用(±)-(四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲醇作為起始物質來合成標題化合物。用1 N HCl酸化至pH 4之後過濾所形成之固體，獲得白色固體狀(±)-3-(6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(14.8 mg，77.9%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 1.14-1.41(m,4 H)1.76-1.84(m,1 H)2.44(t,J=7.04 Hz,2 H)3.14-3.29(m,2 H)3.36(q,J=6.46 Hz,2 H)3.75-3.83(m,1 H)3.85-3.93(m,1 H)4.87(br.s.,1 H)6.55(d,J=8.61 Hz,1 H)7.49(d,J=8.02 Hz,2 H)7.60-7.64(m,1 H)7.67(d,J=8.41 Hz,2 H)7.74(dd,J=8.90,2.45 Hz,1 H)7.78(d,J=8.41 Hz,2 H)7.83-7.89(m,2 H)8.14(t,J=5.67 Hz,1 H)8.39(d,J=2.35 Hz,1 H)12.15(s,1 H)；MS(M+1)：528.4。 (±)-2-溴-5-(1-羥基丁基)苯甲腈 在圓底燒瓶中裝入2-溴-5-碘苯甲腈(2.00 g，6.49 mmol)及THF(9 mL)。將溶液冷卻降至-8℃(冰/鹽水浴)。接著添加一份於THF中之1.3 M Turbo格林納(5.50 mL，7.14 mmol)並在-8℃下攪拌反應物15分鐘。接著將丁醛(0.698 μL，7.79 mmol)裝入另一燒瓶中，並經由套管經醛/THF(4 mL)添加預先形成之陰離子，接著在室溫下在磁力攪拌下使反應升溫隔夜。向混合物中添加氯化銨(飽和水溶液)。用乙酸乙酯萃取3次。用水(1×)、鹽水(1×)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得黃色油狀標題化合物(1.33 g，80.6%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.83(t,J=7.41 Hz,3 H)1.18-1.34(m,2 H)1.46-1.57(m,2 H)4.52-4.58(m,1 H)5.37(d,J=4.88 Hz,1 H)7.56(dd,J=8.58,1.95 Hz,1 H)7.79(d,J=8.39 Hz,1 H)7.81(d,J=2.15 Hz,1 H)；MS(M)：255。 (±)-4-(1-羥基丁基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈 在密封燒瓶中裝入(4-(三氟甲基)苯基)酸(1.09 g，5.76 mmol)、2-溴-5-(1-羥基丁基)苯甲腈(1.33 g，5.23 mmol)及乙腈(17 mL)。在所有物質進入溶液中後，依序添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(115 mg，157 μmol)及2 M碳酸鈉水溶液(6.54 mL，13.1 mmol)。密封燒瓶並在140℃下加熱1小時。在減壓下移除有機溶劑並添加乙酸乙酯。用水(1×)、鹽水(1×)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得粗物質。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得無色油狀狀標題化合物(1.39 g，83.2%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.87-0.93(m,3 H)1.25-1.45(m,2 H)1.57-1.67(m,2 H)4.64-4.70(m,1 H)5.41(d,J=4.68 Hz,1 H)7.64(d,J=8.00 Hz,1 H)7.75-7.79(m,1 H)7.82(d,J=8.00 Hz,2 H)7.88-7.94(m,3 H)。 實例4.8：(±)-3-(6-((1-(2-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例4.2所述之方法，使用(±)-4-(1-羥基丁基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈作為起始物質來獲得標題化合物。用1 N HCl酸化至pH 4之後過濾所形成之固體，獲得白色固體狀(±)-3-(6-((1-(2-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(526 mg，99.9%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 0.91(t,3 H)1.26-1.51(m,2 H)1.66-1.89(m,2 H)2.45(t,J=7.02 Hz,2 H)3.36-3.43(m,2 H)5.11(br.s.,1 H)6.58(d,J=8.78 Hz,1 H)7.59-7.70(m,2 H)7.76-7.84(m,4 H)7.85-7.92(m,2 H)7.97(d,J=1.56 Hz,1 H)8.19(t,J=5.46 Hz,1 H)8.40(d,J=2.34 Hz,1 H)12.16(br.s.,1 H)；MS(M+1)：511.3。 實例4.9：(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸 步驟A：5-(二苯亞甲基-胺基)-嘧啶-2-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中添加5-溴-嘧啶-2-甲酸甲酯(14.50 g，66.81 mmol)、(+/-)-BINAP(4.16 g，6.68 mmol)、Pd(OAc)2(750 mg，3.34 mmol)及Cs2CO3(26.1 g，80.2 mmol)。添加甲苯(100 mL)及二苯甲酮亞胺(12.3 mL，73.5 mmol)並將混合物加熱至105℃，呈橘色混合物形式。在17小時冷卻反應並分配在乙酸乙酯與1 N NaOH之間。用乙酸乙酯萃取水層且使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得鮮黃色固體狀5-(二苯亞甲基-胺基)-嘧啶-2-甲酸甲酯(9.83 g，46%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：8.42(s,2 H)7.74(d,J=6.8 Hz,2 H)7.61(m,1 H)7.54(m,2 H)7.38(br.s.,3 H)7.26(br.s.,2 H)3.83(s,3 H)；MS(M+1)：318.2。 步驟B：5-胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯 將5-(二苯亞甲基-胺基)-嘧啶-2-甲酸甲酯(9.83 g，31.0 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，且依序添加乙酸鈉(12.2 g，149 mmol)及羥胺鹽酸鹽(7.75 g，112 mmol)。在室溫下攪拌此淺黃色混合物。在3小時，再添加7.75 g羥胺鹽酸鹽及12.2 g乙酸鈉。在4天時，直接向反應混合物中添加矽膠以用於乾燥負載目的。藉由矽膠急驟層析法(甲醇/乙酸乙酯)進行純化，獲得白色固體狀含乙酸之不純5-胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯(6.074 g，79%)。置於真空烘箱中6天之後，移除一定量之乙酸。依原樣獲取該物質。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：8.15(s,2 H)6.35(s,2 H)3.79(s,3 H)；MS(M+1)：154.8。 步驟C：5-第三丁氧基羰基胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯 將5-胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯(2.000 g，13.06 mmol)懸浮於乙腈(20 mL)中。添加4-二甲胺基吡啶(1.600 g，13.1 mmol)並將反應置於冰浴中。接著添加二碳酸二第三丁酯(4.700 g，21.5 mmol)並在回流下攪拌反應。在2.5小時濃縮反應物，添加飽和NH4Cl及乙酸乙酯，且隨攪拌用1 N HCl將pH值小心地調節至約4。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相。使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得白色固體狀含乙酸乙酯之不純5-第三丁氧基羰基胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯(2.583 g，74%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：10.17(s,1 H)8.98(s,2 H)3.87(s,3 H)1.50(s,9 H)；MS(M+1)：254.2。 步驟D：(+/-)-5-{第三丁氧基羰基-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基]-胺基}-嘧啶-2-甲酸甲酯 將3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇(1.120 g，3.630 mmol)(如實例3.2步驟A中所製備)與5-第三丁氧基羰基胺基-嘧啶-2-甲酸甲酯(0.920 g，3.63 mmol)合併，且溶解於無水四氫呋喃(20 mL)中。添加三苯膦(1.43 g，5.45 mmol)並使反應達到0℃。經5分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.43 mL，6.90 mmol)。攪拌反應，呈黃色溶液形式，使水浴升溫至室溫。在3天時，濃縮反應物。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得淺黃色油狀不純(+/-)-5-{第三丁氧基羰基-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基]-胺基}-嘧啶-2-甲酸甲酯(1.501 g)。MS(M+1)：544.4。 步驟E：(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸甲酯 將(+/-)-5-{第三丁氧基羰基-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基]-胺基}-嘧啶-2-甲酸甲酯(1.498 g，不純)溶解於二氯甲烷(10 mL)中並添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌此溶液。在70分鐘時，再添加3 mL三氟乙酸。在90分鐘時，濃縮反應物並使該物質分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。用乙酸乙酯萃取水層且使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得白色發泡體狀(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸甲酯(0.620 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.16(s,2 H)7.67-7.73(m,2 H)7.61-7.66(m,2 H)7.56(d,J=8.2 Hz,2 H)7.39(d,J=8.2 Hz,2 H)4.68(d,J=5.7 Hz,1 H)4.46-4.57(m,1 H)3.98(s,3 H)1.79-1.92(m,1 H)1.64-1.79(m,2 H)1.05(d,J=6.2 Hz,3 H)0.99(d,J=6.2 Hz,3 H)；MS(M+1)：444.3。 步驟F：(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸 將(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸甲酯(617 mg，1.39 mmol)溶解於四氫呋喃(6 mL)及甲醇(2 mL)中，並添加1.0 M NaOH(6 mL，6 mmol)。在50℃下攪拌此溶液2.5小時，接著冷卻並用1 N HCl使其達到pH 3。用乙酸乙酯萃取此溶液三次。使所合併之有機物經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，獲得含乙酸乙酯之透明發泡體狀(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸(0.636 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：8.18(s,2 H)7.84-7.91(m,2 H)7.75-7.81(m,2 H)7.71(d,J=8.2 Hz,2 H)7.55(d,J=8.2 Hz,2 H)7.42(d,J=7.8 Hz,1 H)4.63-4.74(m,1 H)1.74-1.85(m,1 H)1.67(dt,J=13.1,6.5 Hz,1 H)1.51-1.61(m,1 H)0.98(d,J=6.4 Hz,3 H)0.93(d,J=6.4 Hz,3 H)；MS(M+1)：430.3。 步驟G：(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯 將(+/-)-5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-甲酸(636 mg，理論上為596 mg，1.39 mmol)與N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(399 mg，2.08 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(319 mg，2.08 mmol)及無水二氯甲烷(10 mL)組合。依序添加β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(256 mg，1.67 mmol)及三乙胺(0.386 mL，2.78 mmol)。在室溫下攪拌此溶液17小時，接著使反應分配在乙酸乙酯與飽和NH4Cl之間。用乙酸乙酯萃取水層且使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷，接著為甲醇/乙酸乙酯)進行純化，獲得不純物質。使殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。用乙酸乙酯萃取水層，且使所合併之有機物經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，獲得透明油狀(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯(0.687 g，94%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.17(t,J=6.2 Hz,1 H)8.09(s,2 H)7.62-7.73(m,4 H)7.56(d,J=8.2 Hz,2 H)7.40(d,J=8.2 Hz,2 H)4.53-4.58(m,1 H)4.44-4.52(m,1 H)4.11-4.19(m,2 H)3.72(q,J=6.2 Hz,2 H)2.61(t,J=6.0 Hz,2 H)1.66-1.87(m,3 H)1.21-1.29(m,3 H)1.04(d,J=6.0 Hz,3 H)0.99(d,J=5.9 Hz,3 H)；MS(M+1)：529.7。 步驟H：(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸 將(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯(14.6 mg，28.0 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中，且添加1.0 M NaOH(1 mL，1 mmol)。在室溫下攪拌此溶液10分鐘。用1 N HCl使反應達到pH 3。在真空中濃縮甲醇，且用乙酸乙酯萃取殘餘物兩次。使所合併之有機物經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，獲得粗產物。藉由逆相HPLC進行純化，獲得(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸(13.8 mg)。分析型LCMS：滯留時間3.40分鐘(Waters Atlantic dC18 4.6×50 mm，5 μm管柱；5%乙腈/水(0.05%三氟乙酸改質劑)線性梯度經4.0分鐘達到95%乙腈/水，保持在95%乙腈/水下1.0分鐘；流速2.0 mL/min)；MS(M+1)：501.3。 實例4.10及實例4.11：3-({5-[(R)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸及3-({5-[(S)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸 步驟A：3-({5-[(R)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯及3-({5-[(S)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯 藉由對掌性SFC純化(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10 mm×250 mm。移動相：70/30 CO2/乙醇。流速：10.0 mL/min。在真空中濃縮較早溶離峰(峰1)，獲得一種對映異構體(100% ee，289 mg)。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：70/30 CO2/乙醇。流速：2.5 mL/min。滯留時間：3.29分鐘。MS(M+1)：529.7。在真空中濃縮較晚溶離峰(峰2)，獲得一種對映異構體(100% ee，124 mg)。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：70/30 CO2/乙醇。流速：2.5 mL/min。滯留時間：4.29分鐘。MS(M+1)：529.7。 步驟B：3-({5-[(R)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸及3-({5-[(S)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸 將3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯(峰1)(286.4 mg，0.542 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中，且添加1.0 M NaOH(2 mL，2 mmol)。在室溫下攪拌此溶液10分鐘。用1 N HCl使反應達到pH 3。用乙酸乙酯萃取此溶液兩次。使所合併之有機物經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，獲得油。用4份乙醚濕磨該物質，獲得一種白色固體狀對映異構體3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸(266 mg，97%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ)：12.21(br.s.,1 H)8.39(t,J=6.0 Hz,1 H)8.16(s,2 H)7.83-7.91(m,2 H)7.75-7.81(m,2 H)7.70(d,J=8.2 Hz,2 H)7.54(d,J=8.2 Hz,2 H)7.27(d,J=7.6 Hz,1 H)4.60-4.72(m,1 H)3.36-3.46(m,2 H)2.44(t,J=6.9 Hz,2 H)1.74-1.85(m,1 H)1.67(m,1 H)1.51-1.60(m,1 H)0.98(d,J=6.4 Hz,3 H)0.92(d,J=6.4 Hz,3 H)；MS(M+1)：501.6。 將3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸乙酯(峰2)(150 mg，0.284 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中，且添加1.0 M NaOH(1 mL)。在室溫下攪拌此溶液10分鐘。用1 N HCl使反應達到pH 4。用乙酸乙酯萃取此溶液兩次。使所合併之有機物經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，獲得油。用4份乙醚濕磨該物質，獲得白色固體狀相反對映異構體3-({5-[3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸(111 mg，78%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：12.21(br.s.,1 H)8.39(t,J=6.0 Hz,1 H)8.16(s,2 H)7.83-7.91(m,2 H)7.75-7.81(m,2 H)7.70(d,J=8.2 Hz,2 H)7.54(d,J=8.2 Hz,2 H)7.27(d,J=7.6 Hz,1 H)4.61-4.72(m,1 H)3.36-3.45(m,2 H)2.44(t,J=6.9 Hz,2 H)1.74-1.85(m,1 H)1.62-1.72(m,1 H)1.50-1.61(m,1 H)0.98(d,J=6.4 Hz,3 H)0.92(d,J=6.4 Hz,3 H)；MS(M+1)：501.6。 實例4.12：3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸 步驟A至步驟C如先前所述製備2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛。步驟D：(S)-2-甲基-丙烷-2-磺酸1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲-(E)-亞基醯胺 在具有頂置式攪拌器、冷凝器及內部溫度之三頸1 L燒瓶中，使2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛(35.25 g，138.9 mmol)懸浮於無水二氯甲烷(470 mL)中。依序添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(17.13 g，141.3 mmol)及乙醇鈦(IV)(37.3 mL，178 mmol)。此舉獲得黃色溶液，將其加熱至回流後維持3小時。中止加熱並將反應置於冰浴中。當內部溫度為約10℃時，依序添加無水甲醇(246 mL)及飽和NaHCO3水溶液(71 mL)。固體沈澱析出，攪拌2小時。用布氏漏斗濾出固體，使用乙酸乙酯輔助轉移。使用若干份乙酸乙酯沖洗固體。將固體添加回三頸燒瓶中，並與乙酸乙酯一起機械攪拌20分鐘。再過濾此混合物。重複此製程以移出大部分產物。經Na2SO4乾燥濾液並在真空中濃縮，獲得白色固體狀(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲-(E)-亞基醯胺(49.00 g，99%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：9.25(s,2 H)8.70(s,1 H)8.66(d,J=8.2 Hz,2 H)7.79(d,J=8.2 Hz,2 H)1.31(s,9 H)；MS(M+1)：356.1。 步驟E：(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基}-醯胺 將二甲鋅(117 mL，2.0 M於甲苯中，234 mmol)添加至經烘箱乾燥及氮氣吹掃之具有攪拌棒之500 mL圓底燒瓶中。經5分鐘隨攪拌添加異丁基溴化鎂(103 mL，2.0 M於乙醚中，206 mmol)，並且在室溫下攪拌溶液30分鐘。將(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲-(E)-亞基醯胺(48.83 g，137.4 mmol)置於經烘箱乾燥及氮氣吹掃之具有加料漏斗、頂置式攪拌及內部溫度之2 L三頸燒瓶中。將固體溶解於無水THF(690 mL)中並冷卻至-78℃，在此溫度下為白色懸浮液。用導管將鋅酸鹽溶液引入加料漏斗紅，接著經75分鐘逐滴添加至亞磺醯基亞胺中，維持內部溫度低於-72℃。接著在-78℃下攪拌反應，呈黃色溶液形式。在75分鐘時，用飽和NH4Cl淬滅反應，經45 min添加100 mL，保持內部溫度低於-70℃。接著較快地(約20分鐘)添加第二份400 mL，保持內部溫度低於-47℃。觀察到在此等較高溫度下析出氣體，表明可能存在潛伏期。添加最後100 mL後，觀察到無氣體析出，表明反應被淬滅。移除冷浴，再添加300 mL水並使反應物升溫至5℃，此時將內含物與乙酸乙酯及一些額外水一起添加至加料漏斗中。分離各層，且用額外三份乙酸乙酯萃取水層。使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)對兩個批次中之一半物質進行純化，獲得黃色固體狀(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基}-醯胺(38.83 g，68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.82(s,2 H)8.57(d,J=8.2 Hz,2 H)7.75(d,J=8.4 Hz,2 H)4.49(q,J=7.2 Hz,1 H)3.44(d,J=5.7 Hz,1 H)1.99(dt,J=13.9,7.3 Hz,1 H)1.51-1.77(m,2 H)1.24(s,9 H)0.99(d,J=6.6 Hz,3 H)0.95(d,J=6.4 Hz,3 H)；MS(M+1)：414.3。 步驟F：(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁胺鹽酸鹽 將(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基}-醯胺(38.83 g，93.90 mmol)溶解於甲醇中並轉移至具有頂置式攪拌及內部溫度之三頸1 L燒瓶中。添加總計210 mL甲醇，獲得黃色溶液。將此溶液置於冰浴中，且在8℃之內部溫度下，經2分鐘添加於乙醚中之HCl(188 mL，2.0 M，376 mmol)。溫度上升至14℃。移除冰浴，且攪拌反應約5分鐘，呈黃色溶液形式而不是白色漿液形式。30分鐘時，將反應旋轉蒸發至乾燥並使固體在乙醚(200 mL)漿液化1小時。藉由布氏過濾收集固體，用額外乙醚洗滌。將此固體抽吸乾燥約1小時，接著置於真空泵上，獲得白色固體狀(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁胺鹽酸鹽(31.58 g，97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：9.19(s,2 H)8.78(br.s.,3 H)8.61(d,J=8.2 Hz,2 H)7.93(d,J=8.4 Hz,2 H)4.47(br.s.,1 H)1.84-2.03(m,2 H)1.41(m,1 H)0.83-0.96(m,6 H)。 步驟G：6-氟-菸鹼酸甲酯 在圓底燒瓶中裝入K2CO3(191 g，1380 mmol)、6-氟菸鹼酸(77.8 g，551 mmol)及二甲基甲醯胺(551 mL)。接著在室溫下添加一份碘甲烷(51.5 mL，827 mmol)並在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用水洗滌有機層三次且用鹽水洗滌一次，接著經Na2SO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/二氯甲烷)進行純化，獲得白色固體狀6-氟-菸鹼酸甲酯(71.8 g，84%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：3.96(s,3 H)7.01(dd,J=8.58,2.93 Hz,1 H)8.41(ddd,J=8.49,7.61,2.44 Hz,1 H)8.89(d,J=2.34 Hz,1 H)；MS(M+1)：156.1。 步驟H：6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸甲酯 在500 mL經N2吹掃之圓底燒瓶中，將(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁胺鹽酸鹽(31.33 g，90.60 mmol)與6-氟-菸鹼酸甲酯(16.9 g，109 mmol)及K2CO3(37.6 g，272 mmol，325目)組合。添加無水二甲基甲醯胺(115 mL)。將反應物加熱至100℃，呈懸浮液形式。在35分鐘時，再添加3.00 g 6-氟-菸鹼酸甲酯。在20小時，將反應置於冰浴中，且當內部溫度低於室溫時，添加飽和NH4Cl(500 mL)。在水浴中攪拌此混合物數分鐘，接著移除水浴並在室溫下攪拌。添加乙酸乙酯(600 mL)及少量水，並分離各層。用乙酸乙酯(150 mL)萃取水溶液，且用額外飽和NH4Cl(125 mL)洗滌所合併之有機物。用乙酸乙酯反萃取水溶液(50 mL)。使所合併之有機物經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，獲得淺黃色固體狀不純6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸甲酯(38.07 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.85(s,2 H)8.69(d,J=1.6 Hz,1 H)8.55(d,J=8.2 Hz,2 H)8.01(dd,J=8.8,2.1 Hz,1 H)7.74(d,J=8.4 Hz,2 H)6.39(d,J=8.8 Hz,1 H)5.01(q,J=6.9 Hz,1 H)3.86(s,3 H)1.85-1.98(m,1 H)1.70-1.82(m,2 H)1.05(d,J=6.2 Hz,3 H)1.01(d,J=6.0 Hz,3 H)；MS(M+1)：445.3。 步驟I：6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸 將6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸甲酯(38.07 g，不純)溶解於四氫呋喃(200 mL)及甲醇(65 mL)中，且添加1.0 M NaOH(200 mL)。在50℃浴液中攪拌此混合物，首先呈懸浮液形式，接著呈澄清溶液形式。在2小時將浴液溫度升高至60℃。在5小時，在真空中濃縮大部分有機物。添加少量四氫呋喃且在冰浴中攪拌內含物。添加1 N HCl直至pH 5(190 mL)。添加乙酸乙酯(300 mL)並攪拌若干分鐘，確保pH值恆定。分離各層。再用乙酸乙酯(100 mL)反萃取水層，且使所合併之有機物經MgSO4乾燥。在真空中濃縮此物質，獲得白色固體狀含乙酸乙酯之6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸(31.09 g，兩步驟之產率為68%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：12.34(br.s.,1 H)8.94(s,2 H)8.52(d,J=8.2 Hz,2 H)8.46(d,J=2.1 Hz,1 H)7.90(d,J=8.0 Hz,1 H)7.85(d,J=8.4 Hz,2 H)7.78(dd,J=8.9,2.2 Hz,1 H)6.58(d,J=8.8 Hz,1 H)5.18(br.s.,1 H)1.77-1.91(m,1 H)1.55-1.75(m,2 H)0.93(d,J=6.2 Hz,3 H)0.89(d,J=6.0 Hz,3 H)；MS(M+1)：431.2。 步驟J：3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸乙酯 將6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-菸鹼酸(31.1 g，經乙酸乙酯濕潤，理論上為65.8 mmol)溶解於二氯甲烷(270 mL)中。依序添加水合1-羥基苯并三唑(15.1 g，98.7 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(18.9 g，98.7 mmol)。添加β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(12.1 g，79.0 mmol)並將反應置於冰浴中。當僅稍微冷卻時，經3分鐘添加三乙胺(18.3 mL，132 mmol)。接著移除水浴並在室溫下攪拌反應，呈溶液形式。在16小時旋轉蒸發除去大部分二氯甲烷。使殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和NH4Cl之間。再用乙酸乙酯萃取水相且用飽和NaHCO3洗滌所合併之有機物兩次。用乙酸乙酯反萃取第一批水溶液以移除少量產物。用鹽水洗滌所合併之有機物且經MgSO4乾燥。藉由矽膠急驟層析法(乙酸乙酯/庚烷)純化該物質，接著藉由對掌性SFC進一步純化。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：21 mm×250 mm。移動相：80/20 CO2/乙醇。流速：65 mL/min。將經純化之物質溶解於乙酸乙酯中，通過粗粒玻璃過濾並在真空中濃縮，獲得白色發泡體狀含乙酸乙酯之3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸乙酯(29.2 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.83(s,2 H)8.54(d,J=8.0 Hz,2 H)8.46(d,J=2.0 Hz,1 H)7.81(dd,J=8.7,2.2 Hz,1 H)7.73(d,J=8.4 Hz,2 H)6.64(t,J=5.8 Hz,1 H)6.36(d,J=8.6 Hz,1 H)5.13(d,J=6.7 Hz,1 H)4.97-5.08(m,1 H)4.09-4.21(m,2 H)3.68(q,J=5.9 Hz,2 H)2.60(t,J=5.9 Hz,2 H)1.81-1.95(m,1 H)1.67-1.81(m,2 H)1.26(t,J=7.1 Hz,3 H)1.03(d,J=6.1 Hz,3 H)1.00(d,J=6.1 Hz,3 H)；MS(M+1)：530.2。分析型對掌性SFC：管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：4.6 mm×25 cm。移動相：80/20 CO2/乙醇。流速：2.5 mL/min。滯留時間：5.18分鐘。 步驟K：3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸 將3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸乙酯(29.2 g，經乙酸乙酯濕潤，理論上為54.0 mmol)溶解於四氫呋喃(135 mL)及甲醇(45 mL)中，並添加1.0 M氫氧化鈉(135 mL)。在室溫下攪拌此溶液20分鐘，接著旋轉蒸發除去大部分有機物。添加少量四氫呋喃且在冰浴中攪拌大部分水性內含物。添加1 N HCl(130 mL)直至pH 5。添加乙酸乙酯並攪拌約20分鐘，以確保pH值恆定。將該物質添加至分液漏斗中並分離各層。再用乙酸乙酯(100 mL)反萃取水溶液，且用鹽水洗滌所合併之有機物並經MgSO4乾燥。濃縮此物質並將固體置於真空烘箱中兩天，獲得白色發泡體狀3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：12.16(s,1 H)8.97(s,2 H)8.54(d,J=8.2 Hz,2 H)8.41(d,J=2.0 Hz,1 H)8.19(t,J=5.4 Hz,1 H)7.87(d,J=8.4 Hz,2 H)7.78(dd,J=8.8,2.3 Hz,1 H)7.68(d,J=8.0 Hz,1 H)6.58(d,J=8.6 Hz,1 H)5.09-5.26(m,1 H)3.38(q,J=6.7 Hz,2 H)2.44(t,J=7.0 Hz,2 H)1.80-1.94(m,1 H)1.57-1.77(m,2 H)0.96(d,J=6.1 Hz,3 H)0.92(d,J=6.3 Hz,3 H)；MS(M+1)：502.3。 實例4.13：(+/-)-3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：4-溴-4'-(三氟甲基)聯苯 在250 mL燒瓶中裝入4-(三氟甲基)苯基酸(4.85 g，25.5 mmol)、4-溴碘苯(7.22 g，25.5 mmol)、Pd(OAc)2(57.2 mg，0.255 mmol)及碳酸鈉(5.41 g，51.0 mmol)。用氮氣沖洗燒瓶，接著添加正丙醇(40 mL)及水(8 mL)。在100℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得無色固體狀4-溴-4'-(三氟甲基)聯苯(5.4 g，70%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.62-7.73(m,4H),7.57-7.61(m,2H),7.43-7.47(m,2H)。 步驟B：4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇 向4-溴-4'-(三氟甲基)聯苯(113 mg，0.375 mmol)於3 mL THF中之-78℃溶液中逐滴添加正丁基鋰(150 μL於己烷中之2.5 M溶液，0.38 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液15分鐘。添加純4,4,4-三氟丁醛(98 mg，0.78 mmol)。在-78℃下攪拌所得無色溶液20分鐘。添加1 mL飽和NH4Cl水溶液，且使混合物升溫至室溫。使反應混合物分配在Et2O與水之間。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色油。藉由矽膠層析法純化粗物質，獲得4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇(87 mg，67%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.64-7.71(m,4H),7.57-7.62(m,2H),7.41-7.47(m,2H),4.78-4.87(m,1H),2.10-2.39(m,3H),1.96-2.09(m,1H)。 步驟C：6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯 將二碳酸二第三丁酯(5.0 g，23 mmol)添加至6-胺基菸鹼酸甲酯(2.65 g，17.4 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(109 mg，0.86 mmol)於40 mL乙腈中之室溫懸浮液中。在室溫下攪拌所得橘色反應混合物隔夜。藉由過濾收集懸浮固體，用乙腈洗滌，並且經風乾，獲得無色固體狀6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯(2.64 g，60%)。濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷中並通過矽膠柱塞(約75 g)，用3：1庚烷：EtOAc(400 mL)溶離。濃縮溶離物，再獲得1.5 g 6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.89-8.92(m,1H),8.49-8.58(br s,1H),8.22-8.26(m,1H),8.02-8.07(m,1H),3.89(s,3H),1.54(s,9H)。 步驟D：6-(第三丁氧基羰基(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)胺基)菸鹼酸甲酯 將偶氮二甲酸二異丙酯(50 μL，0.25 mmol)添加至4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-醇(84 mg，0.24 mmol)、6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯(74 mg，0.29 mmol)及三苯膦(65 mg，0.25 mmol)於1.5 mL THF中之室溫溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。使溶液分配在二氯甲烷與水之間。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色固體。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色固體狀6-(第三丁氧基羰基(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)胺基)菸鹼酸甲酯(30 mg，21%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.99-9.01(m,1H),8.17-8.21(m,1H),7.63-7.69(m,4H),7.49-7.54(m,3H),7.39-7.44(m,2H),5.98-6.08(m,1H),3.92(s,3H),2.61-2.74(m,1H),2.39-2.54(m,1H),2.17-2.36(m,2H),1.31(s,9H)。 步驟E：6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯 將HCl於乙醚中之2 M溶液(1 mL，2 mmol)添加至6-(第三丁氧基羰基(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基)胺基)菸鹼酸甲酯(30 mg，0.051 mmol)於1 mL二氯甲烷中之室溫溶液中。18小時之後，濃縮溶液並將殘餘物再溶解於2 mL三氟乙酸中。2小時後，在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色膜狀6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯(18 mg，73%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.72-8.74(m,1H),7.94(dd,J=8 Hz,2.5 Hz,2H),7.61-7.70(m,4H),7.57(d,J=8.2 Hz,2H),7.42(d,J=8.2 Hz,2H),6.29(d,J=8.8 Hz,1H),5.40(d,J=7.6 Hz,1H),4.90-5.01(m,1H),3.83(s,3H),2.06-2.36(m,4H)。 步驟F：3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 將6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯(18 mg，0.037 mmol)溶解於1 mL甲醇中。添加500 μL 1 N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，接著在50℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液，並使殘餘物分配在二氯甲烷與1 N HCl水溶液之間。使有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2 mL二氯甲烷中。添加三乙胺(20 μL，0.14 mmol)、HOAt(10 mg，0.073 mmol)及3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(10 mg，0.072 mmol)。添加EDCI(10 mg，0.052 mmol)並在室溫下攪拌所得溶液72小時。用水洗滌反應溶液並用二氯甲烷萃取水層。使所合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得淺黃色油。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色膜狀3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(13 mg，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.77(dd,J=8.6 Hz,2.4 Hz,1H),7.61-7.69(m,4H),7.54-7.59(m,2H),7.39-7.43(m,2H),6.56-6.63(m,1H),6.30(d,J=8.6 Hz,1H),5.14(d,J=7.8 Hz,1H),4.91-4.99(m,1H),3.62-3.70(m,5H),2.57-2.63(m,2H),2.07-2.32(m,4H)。 步驟G：3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 將3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(13 mg，0.023 mmol)溶解於1 mL甲醇中。添加100 μL 1 N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在減壓下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於5 mL水中並藉由添加1 N HCl水溶液將溶液調節至pH 3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。使有機萃取物經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色膜。在氮氣流下移除剩餘溶劑，獲得無色固體狀3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(7.6 mg，64%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.24(br s,1H),8.06-8.14(m,2 H),7.55-7.65(m,4H),7.52(d,J=8.2 Hz,2H),7.38(d,J=8.2 Hz,2H),6.40(d,J=9.8 Hz,1H),4.46-4.55(m,1H),3.64-3.72(m,2H),2.52-2.59(m,2H),2.04-2.32(m,4H)。MS(M+H)540.4。 實例4.14：3-(6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：1-溴-4-(硝基甲基)苯 將1-溴-4-(溴甲基)苯(16.2 g，65.0 mmol)溶解於乙醚(150 ml)中並冷卻至0℃。在0℃下逐份添加亞硝酸銀(I)(20 g，130 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色固體狀1-溴-4-(硝基甲基)苯(9.5 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.34(d,J=8.4 Hz,2H),5.40(s,2H)。 步驟B：4-(硝基甲基)-4'-(三氟甲基)聯苯 向1-溴-4-(硝基甲基)苯(5.00 g，20 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(2.67 g，2.31 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(5.28 g，27.8 mmol)及氟化鉀(4.0 g，69 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物並加熱至回流。添加水(10 mL)並使混合物回流隔夜。用飽和NH4Cl水溶液稀釋混合物並分離各相。用乙酸乙酯(20 mL＊3)萃取水層。用水(50 mL＊3)、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得黃色固體狀4-(硝基甲基)-4'-(三氟甲基)聯苯(2.0 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.75-7.66(m,6H),7.57(d,J=8.0 Hz,2H),5.51(s,2H)。 步驟C：2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙胺 向4-(硝基甲基)-4'-(三氟甲基)聯苯(200 mg，0.711 mmol)及DBU(54.4 mg，0.355 mmol)於DMF(3 ml)中之室溫溶液中添加環丙烷甲醛(99.7 mg，1.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋所得混合物並用乙酸乙酯(10 mL＊3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得無色固體狀不純(Z)-4-(2-環丙基-1-硝基乙烯基)-4'-(三氟甲基)聯苯(110 mg)。 向不純(Z)-4-(2-環丙基-1-硝基乙烯基)-4'-(三氟甲基)聯苯(55 mg，0.16 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney nickel)。在室溫下，在氫氣氛圍(40 psi)下攪拌反應混合物隔夜。藉由製備型TLC純化反應混合物，獲得無色固體狀2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙胺(20 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.62-7.60(m,4H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),4.04-4.08(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.54-1.49(m,1H),0.65-0.50(m,1H),0.45-0.30(m,2H),0.15-0.00(m,2H)。 步驟D：6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼酸甲酯 在120℃下將2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙胺(90 mg，0.30 mmol)、6-氟菸鹼酸甲酯(68.7 mg，0.443 mmol)及碳酸鉀(122 mg，0.885 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥。藉由製備型TLC純化粗製殘餘物，獲得黃色油狀6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼酸甲酯(60 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.62-7.60(m,4H),7.49(d,J=8.0 Hz,2H),7.37(d,J=8.0 Hz,2H),6.18(d,J=8.8 Hz,1H),5.80(br,1H),4.74-4.72(m,1H),3.78(s,3H),1.83-1.56(m,2H),0.71-0.60(m,1H),0.50-0.33(m,2H),0.18-0.05(m,2H)。 步驟E：3-(6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 向6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼酸甲酯(60 mg，0.14 mmol)於THF(3.0 mL)中之溶液中添加170 μL 2 M氫氧化鈉水溶液(0.34 mL)。在60℃下攪拌反應溶液隔夜。藉由添加1 N HCl水溶液將混合物酸化至pH 3。用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取混合物。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，接著經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF(3 mL)中。添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(32.7 mg，0.234 mmol)。添加HATU(134 mg，0.351 mmol)。攪拌混合物15分鐘。添加二異丙基乙胺(60.5 mg，0.468 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾入水中並分離各相。用乙酸乙酯(3 mL×3)萃取水層。用水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得黃色固體。將此固體溶解於THF(1.5 mL)中。添加二水合氫氧化鋰(14.7 mg，0.351 mmol)於水(1.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加1 N HCl水溶液將混合物酸化至pH 3。用乙酸乙酯(5 mL＊3)萃取混合物，並用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由HPLC(管柱：Kromasil Eternity-5-C18 150×30 mm×5 μm；改質劑0.0685% TFA；梯度10%至80%乙腈/水)進行純化，獲得無色固體狀3-(6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(7.00 mg)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 8.32(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.60(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(d,J=8.4 Hz,2H),7.40(d,J=8.4 Hz,2H),6.43(d,J=8.8 Hz,1H),4.90-5.00(m,1H),3.40-3.48(m,2H),2.40-2.45(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.65-1.55(m,1H),0.75-0.60(m,1H),0.45-0.28(m,2H),0.18-0.00(m,2H)。MS(M+1)=498.3。 實例4.15：3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 藉由類似於關於實例1.25所述之方法來製備標題化合物，其中在步驟A中使用6-氯-5-甲基菸鹼腈。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1),7.90-7.89(m,1H),7.83(d,J=8.0 Hz,2H),7.71(d,J=8.0 Hz,2H),6.70-6.68(m,1H),3.61-3.58(m,2H),2.63-2.60(m,2H),2.37(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.07-1.02(m,6H)。MS(M+1)=515.4。 實例4.16：3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 步驟A：6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-胺 向6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(3 g，20 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf)(770 mg，1.16 mmol)、4-氯苯基酸(4.94 g，31.6 mmol)及K3PO4(8.93 g，42.1 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物並加熱至回流。添加水(20 mL)並在回流下攪拌反應混合物48小時。用乙酸乙酯(30 mL＊3)萃取反應混合物。在減壓下濃縮所合併之有機層。藉由矽膠層析法進行純化，獲得黃色固體狀6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-胺(2.5 g)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1 H),7.30-7.36(m,4H),6.83(s,1H),2.21(s,3H)。 步驟B：3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 使用類似於實例2.1步驟E至步驟F中所述之程序，在步驟E中使用6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-胺來製備(+/-)-3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯。藉由SFC，使用Chiralcel OD-3 50×4.6 mm×3 μm管柱解析外消旋物，用5%至40%甲醇/CO2梯度溶離(0.05%二乙胺改質劑，流速4 mL/min)，獲得3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間：1.33分鐘)及3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間：1.53分鐘)。將3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(450 mg，0.909 mmol)溶解於THF(8 mL)中。添加8 mL 2 N氫氧化鋰水溶液。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由添加1 N HCl水溶液將混合物調節至pH=5-6，且用乙酸乙酯(5 mL＊3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由凍乾移除剩餘溶劑，獲得無色固體狀3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1(238.0 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=2Hz,1H),8.02-8.04(m,1H),7.67(d,J=2.4 Hz,1H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.21-7.30(m,4H),6.73(d,J=2.4 Hz,1H),4.49-4.52(m,1H),3.50-3.54(m,2H),2.46-2.49(m,2H),2.04(s,3H),1.65-1.75(m,2H),1.50-1.51(m,1H),0.93(d,J=6.0 Hz,3H),0.88(d,J=6.0 Hz,3H)。MS(M+1)=481.3。 實例4.17：3-(2-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸 使用類似於實例1.4中所述之方法，以2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯及1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁-1-胺(以類似於實例1.25步驟A至步驟B中所述之方式，以4-溴苯甲腈為起始物來製備)為起始物來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.55(s,2H),7.69(d,J=8.4 Hz,2H),7.61(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.4 Hz,2H),5.01-5.05(m,1H),3.45-3.48(m,2H),2.46-2.50(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.42-1.25(m,2H),0.88(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(M+1)=487.3。 實例4.18：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 步驟A：4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯 將4-甲醯基苯甲酸甲酯(2.09 g，12.7 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液冷卻至0℃。經20分鐘向此溶液逐滴添加正丙基溴化鎂(6.4 mL，2.0 M於THF中)。在0℃下攪拌反應物2小時。接著藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取此混合物。使有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色油狀4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯(1.25 g，47%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)7.97-8.02(m,2H),7.40(d,J=8.4 Hz,2H),4.74(dd,J=7.8,5.7 Hz,1H),3.90(s,3H),1.61-1.82(m,2H),1.23-1.49(m,2H),0.92(t,J=7.32 Hz,3H)。 步驟B：4-丁醯基苯甲酸甲酯 將氯鉻酸吡錠(1.25 g，5.80 mmol)添加至4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯(602.5 mg，2.89 mmol)於9.6 mL二氯甲烷中之0℃溶液。使反應混合物溫至室溫並攪拌3小時。添加MgSO4，並藉由過濾移除固體。濃縮濾液，獲得棕色固體。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色固體狀4-丁醯基苯甲酸甲酯(491.2 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：8.08-8.13(m,2H),7.97-8.01(m,2H),3.94(s,3H),2.96(t,J=7.3 Hz,2H),1.77(m,2H),1.00(t,J=7.41 Hz,3H)。 步驟C：4-丁醯基苯甲酸 將4-丁醯基苯甲酸甲酯(256.1 mg，1.242 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(3.0 mL)中。添加1 N氫氧化鈉水溶液(3.73 mL)並將反應混合物加熱至50℃後維持3小時。接著將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製殘餘物溶解於水中並藉由添加1 N HCl水溶液酸化至pH 5。形成無色沈澱物。濾出固體並在真空下乾燥，獲得無色固體狀4-丁醯基苯甲酸(155.4 mg，65%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)8.16-8.21(m,2H),8.01-8.05(m,2H),2.98(t,J=7.2 Hz,2H),1.78(m,2H),1.01(t,J=7.41 Hz,3H)。 步驟D：3-(4-丁醯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯 將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(154 mg，0.801 mmol)添加至4-丁醯基苯甲酸(154 mg，0.801 mmol)、3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(90.8 mg，0.881 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(109 mg，0.801 mmol)及三乙胺(120 μL，0.86 mmol)於二氯甲烷(8.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物19小時。用二氯甲烷稀釋反應物，且用水及鹽水洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色固體狀3-(4-丁醯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯(124.1 mg，56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.4 Hz,2H),7.83(d,J=8.2 Hz,2H),6.89(br.s.,1H),3.69-3.77(m,5H),2.95(t,J=7.2 Hz,2H),2.66(t,J=5.8 Hz,2H),1.71-1.82(m,2H),1.00(t,J=7.43 Hz,3H)。MS(M+1)：278.2。 步驟E：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 向3-(4-丁醯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯(128 mg，0.46 mmol)及6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺(100 mg，0.42 mmol，如實例2.7步驟B中所製備)於無水甲醇(4.8 mL)中之溶液中添加癸硼烷(31 mg，0.25 mmol)。在30℃下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且藉由製備型TLC純化殘餘物，獲得不純3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯。將此物質溶解於THF(3 mL)及水(3 mL)中。添加氫氧化鋰水溶液(1.00 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於水中，並藉由添加1 N HCl水溶液使溶液達到pH 3-4。用二氯甲烷(10 mL＊2)萃取混合物。濃縮所合併之有機層。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Gemini C18 250×21.2 mm×10 μm；改質劑：0.225%甲酸；梯度：10%至30%乙腈/水)進行純化，獲得無色固體狀3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(20 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.90-7.95(m,3H),7.86-7.79(m,5H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.43-7.47(m 1H),4.57-4.60(m,1H),3.60-3.64(m,2H),2.62-2.65(m,2H),1.94-1.96(m,1H),1.82-1.86(m,1H),1.57-1.43(m,2H),1.01(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+1)=486.3。 實例4.19：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁-1-醇 向5-溴-2-氯嘧啶(5.0 g，25.8 mmol)於乙醚(129 mL)及THF(129 mL)中之溶液中添加異戊醛(4.45 g，51.7 mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，且添加正丁基鋰(15.4 mL於己烷中之1.6 M溶液，24.6 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得黃色油狀1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁-1-醇(1.98 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.54(s,2H),4.76-4.80(m,1H),1.75-1.66(m,2H),1.45-1.37(m,1H),0.89(d,J=6.35 Hz,6H)。 步驟B：3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇 向1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁-1-醇(600 mg，2.99 mmol)於甲苯(15.0 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(346 mg，0.299 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(682 mg，3.59 mmol)、氟化鉀(521 mg，8.97 mmol)及水(3.7 mL)。用氮氣吹掃反應混合物並加熱至回流後維持5小時。分離各相，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水層。在減壓下濃縮所合併之有機層。藉由矽膠層析法純化粗製固體，獲得黃色固體狀3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇(138 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.77(s,2H),8.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.68(d,J=8.4 Hz,2H),4.81-4.84(m,1H),1.92-1.65(m,2H),1.53-1.47(m,1H),0.94(d,J=6.4 Hz,6H)。 步驟C：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例4.13步驟D至步驟G中所述之方法，以3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇為起始物來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.89(s,2H),8.56(d,J=8.4 Hz,2H),8.44(d,J=2.0 Hz,1H),7.78-7.84(m,3H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.21-5.25(m,1H),3.56-3.59(m,2H),2.59-2.61(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.01-1.06(m,6H)。MS(M+1)=502.3。 實例4.20：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1及實例4.21：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 步驟A：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1及3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2 經由SFC(管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6 mm×5 μm，移動相：5%至40%甲醇/CO2，改質劑：0.05%二乙胺，流速：2.5 mL/min)解析(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(如實例1.29所述而製備)，獲得3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間：7.36分鐘)及3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間：8.85分鐘)。 步驟B：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 將3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(950 mg，1.85 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。接著添加LiOH(2.3 mL 2 N水溶液，5.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用1 N HCl水溶液將混合物酸化至pH 5且用EtOAc萃取(5 mL＊3)。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1(604.2 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.27(m,1H),8.04(m,2H),7.90-7.86(m,3H),7.69(m,3H),6.73(m,1H),5.09-5.01(m,1H),3.47(m,2H),2.49(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.72-1.58(m,2H),0.95(d,J=6.4 Hz,3H),0.92(d,J=6.4 Hz,3H)。MS(M+1)=501.3。 步驟C：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 將3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(980 mg，1.90 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。接著添加LiOH(2.35 mL 2 N水溶液，5.70 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用1 N HCl水溶液將混合物酸化至pH 5且用EtOAc萃取(5 mL＊3)。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2(604.2 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.27(m,1H),8.04(m,2H),7.90-7.86(m,3H),7.69(m,3H),6.73(m,1H),5.09-5.01(m,1H),3.47(m,2H),2.49(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.72-1.58(m,2H),0.95(d,J=6.4 Hz,3H),0.92(d,J=6.4 Hz,3H)。MS(M+1)=501.3。 實例4.22：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例1.25中所述之方法，在步驟A中使用4-氰基苯基酸及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),8.29(s,1H),8.03(dd,J=8.8 Hz,J=2.4 Hz,1H),7.92-7.94(m,3H),7.69(dd,J=8.8 Hz,J=2.4 Hz,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,2H),6.47(d,J=8.8 Hz,1H),4.97-4.99(m,1H),3.44-3.47(m,2H),2.46-2.49(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.50(m,1H),0.87-0.92(m,6H)。MS(M+1)=501.3。 實例4.23：3-(6-(1-(2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：4-溴-3-甲氧基苯甲腈 向4-溴-3-甲氧基苯胺(4 g，19.8 mmol)於水(22 mL)中之溶液中添加濃HCl(7 mL)。冷卻至0℃之後，逐滴添加亞硝酸鈉(1.5 g，22 mmol)之水(5 mL)溶液。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。用固體碳酸鉀中和之後，在70℃下將反應混合物添加至氰化銅(I)(2.13 g，23.8 mmol)及氰化鉀(3.2 g，50 mmol)於水(22 mL)中之混合物中。在70℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻至室溫之後，用甲苯(100 mL＊4)萃取反應。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，獲得黃色固體狀4-溴-3-甲氧基苯甲腈(1.7 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=8.4 Hz,1H),7.14(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.09-7.10(m,1H),3.87(s,3H)。 步驟B：2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈 用氮氣吹掃4-溴-3-甲氧基苯甲腈(500 mg，2.36 mmol)、4-(三氟甲基)苯基酸(671.9 mg，3.54 mmol)及氟化鉀(411 mg，7.08 mmol)於甲苯(11 mL)及水(3 mL)中之混合物。添加Pd(PPh3)4(272.7 mg，0.236 mmol)。在回流下加熱所得混合物隔夜。用水(200 ml)洗滌反應混合物，且用乙酸乙酯(150 mL＊4)萃取。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，獲得無色固體狀2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈(620 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.68(d,J=8.4 Hz,2H),7.60(d,J=8.4 Hz,2H),7.36-7.40(m,2H),7.22(s,1H),3.87(s,3H)。 步驟C：3-(6-(1-(2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例1.25中步驟B-D所述之方法，在步驟B中使用2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈及正丙基溴化鎂來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=2.0 Hz,1H),7.83(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H),7.66(s,4H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),6.59(d,J=8.8 Hz,1H),3.83(s,3H),3.57-3.60(m,2H),2.59-2.63(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.57-1.54(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.02(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(M+1)=516.3。 實例4.24：3-(6-(1-(3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 步驟A：4-溴-2-甲氧基苯甲腈 在室溫下向4-溴-2-羥基苯甲腈(2 g，10 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.87 g，20.2 mmol)及碳酸鉀(2.79 g，20.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(10 mL＊3)萃取。使所合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得黃色固體狀4-溴-2-甲氧基苯甲腈(2.08 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.06(d,J=1.6 Hz,1H),3.87(s,3H)。 步驟B：3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈 向4-溴-2-甲氧基苯甲腈(2.08 g，9.81 mmol)及4-(三氟甲基)苯基酸(2.80 g，14.7 mmol)、氟化鉀(1.71 g，29.4 mmol)及Pd(PPh3)4(1.13 g，0.98 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加水(10 mL)。在110℃下攪拌混合物12小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，獲得無色固體狀3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈(2.66 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=8.4 Hz,2H),7.63-7.56(m,3H),7.15(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.06(s,1H),3.95(s,3H)。 步驟C：3-(6-(1-(3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例1.25步驟B至步驟D中所述之程序，在步驟B中使用3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-甲腈及正丙基溴化鎂來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=2.0 Hz,1H),8.00(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.83(d,J=8.0 Hz,2H),7.74(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=1.2 Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),6.77(d,J=8.8 Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.02(s,1H),3.57-3.61(m,2H),2.59-2.63(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.56-1.41(m,2H),1.02(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(M+1)=516.3。 實例4.25：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例4.19中所述之程序，在步驟A中使用正丁醛及5-溴-2-氯嘧啶且在步驟B中使用4-(三氟甲氧基)苯基酸來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.85(s,2H),8.48(d,J=8.8 Hz,2H),8.38(d,J=2 Hz,1H),7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.38(d,J=8.8 Hz,2H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),5.04-5.08(m 1H),3.54-3.58(m,2H),2.57-2.60(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.57-1.44(m,2H),1.01(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(M+1)=504.2。 實例4.26：3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1及實例4.27：3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 步驟A：4'-氟聯苯-4-甲腈 向4-溴苯甲腈(4.0 g，22 mmol)及4-氟苯基酸(4.6 g，32 mmol)於4：1甲苯：水(100 mL)中之溶液中添加氟化鉀(3.8 g，66 mmol)及Pd(PPh3)4(2.5 g，2.2 mmol)。在回流下攪拌所得混合物12小時。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(30 mL＊3)萃取。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得無色固體狀4'-氟聯苯-4-甲腈(4.2 g)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.69(s,4H),7.63-7.60(m,2H),7.15-7.10(m,2H)。 步驟B：(+/-)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 使用類似於實例1.25步驟B至步驟D中所述之程序，在步驟B中使用4'-氟聯苯-4-甲腈及環戊基溴化鎂來製備(+/-)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯。 步驟C：3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1及3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2 藉由SFC(管柱：Chiralpak AS-H 150×4.6 mm×5 μm；移動相：5%至40%乙醇/CO2，改質劑：0.05%二乙胺，流速：3 mL/min)解析(+/-)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，獲得3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間：3.89分鐘)及3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間：4.08分鐘)。 步驟D：3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 向3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(540 mg，1.14 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加15 mL 2 N氫氧化鋰水溶液。在30℃下攪拌混合物2小時。用1 N HCl水溶液中和混合物，且用乙酸乙酯(20 mL＊3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得無色固體狀3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1(290.1 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.07(dd,J=9.6,2.0 Hz,1H),7.48-7.51(m,4H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.02-7.07(m,2H),6.98(d,J=9.6 Hz,1H),4.48(d,J=9.2 Hz,1H),3.45-3.48(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.37-2.31(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.65-1.35(m,6H),1.29-1.26(m,1H)。MS(M+1)=461.9。 步驟E：3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 向3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(480 mg，1.01 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加15 mL 2 N氫氧化鋰水溶液。在30℃下攪拌混合物2小時。用1 N HCl水溶液中和混合物，且用乙酸乙酯(20 mL＊3)萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2(273.2 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.07(dd,J=9.6,2.0 Hz,1H),7.48-7.51(m,4H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.02-7.07(m,2H),6.98(d,J=9.6 Hz,1H),4.48(d,J=9.2 Hz,1H),3.45-3.48(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.37-2.31(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.65-1.35(m,6H),1.29-1.26(m,1H)。MS(M+1)=462.0。 實例4.28：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 使用類似於實例4.19中所述之程序，在步驟A中使用環戊烷甲醛及5-溴-2-氯嘧啶且在步驟B中使用4-(三氟甲基)苯基酸來製備標題化合物。無色固體。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.03(s,2H),8.68(d,J=8.0 Hz,2H),8.45(d,J=1.6 Hz 1H),8.16-8.18(m,1H),7.89(d,J=8.4 Hz,2H),7.04-7.06(m,1H),4.89(d,J=10.0 Hz,1H),3.65-3.68(m,2H),2.67-2.70(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.86-1.58(m,6H),1.43-1.38(m,1H)。MS(M+1)=514.2。 實例4.29：3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1及實例4.30：3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 步驟A：(+/-)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯 使用類似於實例4.13步驟B至步驟F中所述之方法，在步驟B中使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛及4-溴-4'-(三氟甲基)聯苯來製備(+/-)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯。無色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=1.95 Hz,1H),7.75(dd,J=8.8,2.3 Hz,1H),7.61-7.68(m,4H),7.53(d,J=8.2 Hz,2H),7.36(d,J=8.2 Hz,2H),6.53-6.62(m,1H),6.27(d,J=8.6 Hz,1H),5.62-5.74(m,1H),4.49-4.58(m,1H),3.90-4.07(m,2H),3.59-3.72(m,5H),3.26-3.42(m,2H),2.56-2.62(m,2H),1.92-2.05(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.31-1.58(m,3H)。 步驟B：3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1及3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2 藉由SFC(管柱：Chiralpak AD-H 10×250 mm；移動相：50%甲醇/CO2；改質劑：無；流速：10 mL/min)解析(+/-)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，獲得3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間6.55分鐘)及3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間：14.45分鐘)。 步驟C：3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 將3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(165 mg，0.30 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中。添加3 mL 1 N氫氧化鈉水溶液並在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於5 mL水中並藉由添加1 N HCl水溶液將溶液調節至pH 3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色固體。將固體儲存在70℃真空烘箱中隔夜，獲得無色固體狀3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.55(d,J=5.0 Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),7.91(br,s,1H),7.59-7.70(m,4H),7.55(d,J=8.19 Hz,2H),7.39(d,J=8.19 Hz,2H),6.52(d,J=9.56 Hz,1H),4.23-4.32(m,1H),3.93-4.11(m,2H),3.63-3.82(m,2H),3.28-3.48(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.04-2.18(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.44-1.65(m,2H),1.32-1.43(m,1H)。MS(M+1)=528.6。 步驟D：3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 將3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(170 mg，0.31 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中。添加3 mL 1 N氫氧化鈉水溶液並在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於10 mL水中並藉由添加1 N HCl水溶液將溶液調節至pH 3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，獲得無色固體。將固體儲存在70℃真空烘箱中隔夜，獲得無色固體狀3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.55(d,J=5.0 Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),7.91(br,s,1H),7.59-7.70(m,4H),7.55(d,J=8.19 Hz,2H),7.39(d,J=8.19 Hz,2H),6.52(d,J=9.56 Hz,1H),4.23-4.32(m,1H),3.93-4.11(m,2H),3.63-3.82(m,2H),3.28-3.48(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.04-2.18(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.44-1.65(m,2H),1.32-1.43(m,1H)。MS(M+1)=528.6。 實例4.31：3-(4-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸 藉由4-三氟甲基苯基嘧啶-5-甲醛與相應適當胺之癸硼烷還原胺化反應來製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 0.93(d,J=6.24 Hz,3 H)0.98(d,J=6.24 Hz,3 H)1.53-1.85(m,3 H)2.66(t,J=5.76 Hz,2 H)3.69(d,J=5.85 Hz,2 H)4.47(dd,J=7.90,5.95 Hz,1 H)6.96-7.05(m,1 H)7.38(d,J=8.19 Hz,2 H)7.69(m,4 H)8.22(d,J=8.19 Hz,2 H)8.33(s,2 H)。LCMS：m/z=501.2[M+H]。 實例4.32：3-(3-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)吡啶甲醯胺基)丙酸 藉由4-三氟甲基苯基嘧啶-5-甲醛與相應適當胺之癸硼烷還原胺化反應來製備標題化合物。LCMS：儀器：Minnie,RT=3.63 min,m/z=502.4 MH+。 N,3-二甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺 非對映異構體A(在TLC中極性較弱) 向含有3-甲氧基環丁烷甲酸(1：1異構體，1500 mg，11.53 mmol)、N-甲氧基甲胺．HCl(1514 mg，15.53 mmol)及HATU(6570 mg，17.3 mmol)之小瓶中添加二氯甲烷(20 mL)。接著添加休尼格氏鹼(Hunig's base)(8.03 mL，46.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2O稀釋混合物且用EtOAc萃取三次。在水層中觀察到不溶性固體。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物溶解於EtOAc中並裝載於管柱上，並且藉由CombiFlash(40 g矽膠，EtOAc/庚烷：0至>50%)進行純化，產生極性較弱之非對映異構體A及極性稍大之非對映異構體B。非對映異構體A：1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 2.09-2.25(m,2 H)2.43-2.57(m,2 H)3.17(s,3 H)3.23(s,3 H)3.43(m,1 H)3.63(s,3 H)3.98-4.09(m,1 H)。GCMS：對於C8H15NO3之觀察值為173。 (3-甲氧基環丁基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲醇 在-78℃下將nBuLi(1.27 mL，1.6 M，2.03 mmol)添加至於THF(4 mL)中之溴化聯苯(610 mg，2.03 mmol)中。攪拌所得淺綠色溶液1小時。在-78℃下添加於THF(2 mL)中之上文所製造之極性較弱非對映異構體A，並在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。用1 N HCl淬滅並用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由CombiFlash(4 g矽膠，EtOAc/庚烷：0至>40%)純化粗產物，產生所要產物。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 2.38(m,2 H)2.67(m,2 H)3.30(s,3 H)3.96-4.10(m,2 H)6.93-6.97(m,2 H)7.47-7.51(m,2 H)7.66-7.69(m,2 H)7.97-8.02(m,2 H)。 在0℃下將硼氫化鈉(56.5 mg，1.50 mmol)添加至上文所製造之酮(200 mg，0.598 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘並用1 N HCl淬滅。用EtOAc萃取混合物三次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由CombiFlash(4 g矽膠，EtOAc/庚烷：0至>50%)純化粗產物，產生所要產物。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.97(br.s.,1 H),2.03(m,3 H)2.27-2.44(m,1 H)2.53-2.73(m,1 H)3.22(s,3 H)3.89-4.04(m,1 H)4.63-4.74(m,1 H)7.42(d,J=8.19 Hz,2 H)7.57(d,J=8.39 Hz,2 H)7.67(s,4 H)。LCMS：m/z=319.1[M-OH]。 實例4.33：3-(6-((3-甲氧基環丁基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 2.05(m,2 H)2.14-2.33(m,2 H)2.71(m,2 H)2.89(m,1 H)3.64(m,2 H)3.95(m,1 H)4.31-4.51(m,1 H)6.65(m,1 H)7.40(d,J=7.80 Hz,2 H)7.58(d,J=7.61 Hz,2 H)7.60-7.71(m,4 H)7.71-7.86(m,1 H)8.32(d,J=9.36 Hz,1 H)8.82-9.06(m,1 H)9.40-9.61(m,1 H)。LCMS：m/z=528.1[M+H]。 (四氫-2H-哌喃-3-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲醇 將相應溴化物(1000 mg，3.32 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加n-BuLi(2.08 mL，1.6 M於己烷中，3.32 mmol)並在-78℃下攪拌混合物30分鐘。經由注射器添加於四氫呋喃(2 mL)中之哌喃-3-甲醛(379 mg，3.32 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至室溫。添加氯化銨(5 mL，飽和水溶液)且用乙酸乙酯萃取混合物。使有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由層析純化粗產物。用0至50% EtOAc/庚烷溶離12 g矽膠管柱，產生兩種非對映異構體：極性較強之非對映異構體A(192 mg，17.2%)及極性較弱之非對映異構體B(487 mg，43.6%)。對於極性較強之非對映異構體A(192 mg，17.2%)：1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.20(m,1 H)1.38-1.62(m,3 H)1.85-1.99(m,1 H)3.40(m,1 H)3.73-3.86(m,2 H)4.06-4.20(m,1 H)4.45(d,J=8.39 Hz,1 H)7.38(d,J=8.19 Hz,2 H)7.50-7.61(m,2 H)7.66(s,4 H)。LCMS：m/z=319.2[M-OH]。 實例4.34：3-(6-((四氫-2H-哌喃-3-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸 該化合物係使用光延偶合反應由極性較強之非對映異構醇A在適當胺存在下製備。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.69(m,3 H)2.13(m,2 H)2.54-2.65(m,2 H)3.27(dd,J=11.41,8.29 Hz,1 H)3.45-3.64(m,2 H)3.71(m,3 H)4.36-4.51(m,1 H)6.53(d,J=9.95 Hz,1 H)7.41(d,J=8.19 Hz,2 H)7.55(d,J=8.19 Hz,2 H)7.58-7.75(m,5 H)8.10-8.21(m,2 H)9.35(m,1 H)。LCMS：m/z=528.3 [M+H]。 實例4.35：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體及實例4.36：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 步驟A：(+/-)-環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇 向2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛(1.0 g，3.96 mmol)於THF(6 mL)中之-78℃溶液中添加環戊基溴化鎂(2.97 mL於THF中之2.0 M溶液，5.95 mmol)。在0℃下攪拌溶液2小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得紅色油狀環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇(1.0 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.20(s,2H),8.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.75(d,J=8.0 Hz,2H),4.62-4.51(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.72-1.49(m,6H),1.37-1.13(m,1H)。 步驟B：(+/-)-6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼酸甲酯 向環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇化合物3(1.0 g，3.1 mmol)及6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯(1.17 g，4.65 mmol)於THF(20 mL)中之0℃混合物中依序添加三苯膦(2.03 g，7.75 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1.35 mg，7.75 mmol)。在40℃下攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，獲得900 mg胺基甲酸第三丁酯，將其溶解於二氯甲烷(30 mL)中。將溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(3 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得無色固體狀(+/-)-6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼酸甲酯(723.3 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.09(s,2H),9.05(s,1H),8.57(d,J=8.0 Hz,2H),8.22(d,J=8.0 Hz,1H),7.74(d,J=8.0 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),3.95(s,3H),3.22-3.10(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.68-1.52(m,5H),1.42(s,9H),1.31-1.12(m,2H)。 步驟C：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1及3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2 向(+/-)-6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼酸甲酯(972 mg，2.13 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加2 N LiOH水溶液(10.7 mL，21.4 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF(5 mL)中。添加HATU(1.19 g，3.15 mmol)。攪拌混合物45分鐘。添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(435 mg，3.15 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.08 g，8.4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用NH4Cl水溶液稀釋混合物。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗產物(+/-)-3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(1.2 g)。藉由SFC(管柱：AD 250 mm＊20 mm＊5 μm，移動相：45：55 CO2：甲醇，流速：80 mL/min，改質劑：0.1%二乙胺)進行解析，獲得3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間1.36分鐘，450 mg)及3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間3.50分鐘，460 mg)。 步驟D：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 將3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(450 mg，0.853 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。添加2 N LiOH水溶液(4.3 mL，8.53 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(303.1 mg)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 8.92(s,2H),8.57(d,J=8.0 Hz,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H),6.83(d,J=8.0 Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),3.54(t,J=7.2 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),2.52-2.49(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.78-1.47(m,6H),1.35-1.22(m,1H)。MS(M+1)=514.13。 步驟E：3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 將3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(460 mg，0.872 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。添加2 N LiOH水溶液(4.4 mL，8.72 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(308.9 mg)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 8.92(s,2H),8.57(d,J=8.0 Hz,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H),6.83(d,J=8.0 Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),3.54(t,J=7.2 Hz,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),2.52-2.49(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.78-1.47(m,6H),1.35-1.22(m,1H)。MS(M+1)=514.13。 實例4.37：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1及實例4.38：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 步驟A：(+/-)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇 向2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛(1.0 g，3.96 mmol)於THF(20 mL)中之-78℃溶液中添加正丙基溴化鎂(2.97 mL於THF中之2.0 M溶液，5.95 mmol)。在0℃下攪拌溶液2小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得紅色油狀(+/-)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇(1.1 g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),8.50(d,J=8.0 Hz,2H),7.68(d,J=8.0 Hz,2H),4.79-4.68(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.85-1.63(m,2H),1.47-1.29(m,2H),0.92(t,J=7.2 Hz,3H)。 步驟B：(+/-)-6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯 向(+/-)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇(1.1 g，3.7 mmol)及6-(第三丁氧基羰基胺基)菸鹼酸甲酯(1.40 g，9.25 mmol)於THF(20 mL)中之0℃混合物中依序添加三苯膦(2.42 g，9.25 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(1.61 mg，9.25 mmol)。在40℃下攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，獲得胺基甲酸第三丁酯，將其溶解於二氯甲烷(30 mL)中。將溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(3 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法純化粗製殘餘物，獲得無色固體狀(+/-)-6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯(796 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.97(s,1H),8.94(s,2H),8.53(d,J=8.0 Hz,2H),8.19(s,1H),7.71(d,J=8.0 Hz,2H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),3.91(s,3H),2.32-2.09(m,2H),1.35(s,9H),0.89(t,J=7.2 Hz,3H),0.82-0.80(m,2 H)。 步驟C：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1及3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2 向(+/-)-6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼酸甲酯(796 mg，1.85 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加2 N LiOH水溶液(8 mL，16 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF(5 mL)中。添加HATU(1.026 g，2.7 mmol)。攪拌混合物45分鐘。添加3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(373 mg，2.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(930 mg，7.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用NH4Cl水溶液稀釋混合物。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗產物(+/-)-3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(1.0 g)。藉由SFC(管柱：OJ 250 mm＊20 mm＊ 20 μm，移動相：75：25 CO2：甲醇，流速：80 mL/min，改質劑：0.1%二乙胺)進行解析，獲得3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(滯留時間：0.959分鐘，390 mg)及3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(滯留時間：1.87分鐘，400 mg)。 步驟D：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1 將3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體1(390 mg，0.778 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。添加2 N LiOH水溶液(4.7 mL，9.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體1(261 mg)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 8.87(s,2H),8.50(d,J=8.0 Hz,2H),8.39(s,1H),7.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.77(d,J=8.8 Hz,2H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),3.55(t,J=6.8 Hz,2 H),2.57(t,J=6.8 Hz,2H),1.98-1.71(m,2H),1.43-1.62(m,2H),1.00(t,J=7.2 Hz,2H)。MS(M+1)=488.1。 步驟E：3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2 將3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯異構體2(400 mg，0.80 mmol)溶解於水(5 mL)及THF(5 mL)中。添加2 N LiOH水溶液(4.0 mL，8.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加1 N HCl水溶液中和混合物並用乙酸乙酯萃取。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，獲得無色固體狀3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸異構體2(277 mg)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 8.87(s,2H),8.50(d,J=8.0 Hz,2H),8.39(s,1H),7.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.77(d,J=8.8 Hz,2H),6.63(d,J=8.8 Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),3.55(t,J=6.8 Hz,2 H),2.57(t,J=6.8 Hz,2H),1.98-1.71(m,2H),1.43-1.62(m,2H),1.00(t,J=7.2 Hz,2H)。MS(M+1)=488.1。 生物資料 升糖素cAMP分析 使用Cisbio cAMP偵測分析來測定懲罰性升糖素拮抗劑阻斷升糖素誘發之cAMP產生的能力。將潛在升糖素拮抗劑再懸浮並稀釋於100% DMSO中。在用於升糖素cAMP分析之前，用含有0.1%或4% BSA之DMEM-F12培養基(Invitogen)將100×DMSO化合物儲備物稀釋20×。將2 μl 5×化合物儲備物點滴於弱結合白色固體底384孔盤(Corning)之適當孔中。向各盤中添加2 μl 5% DMSO或已知升糖素拮抗劑以界定分析窗口。用細胞解離緩衝液自培養燒瓶中移取經人類升糖素受體穩定轉染之CHOK1細胞。以8.3e5個細胞/毫升之濃度將細胞小球再懸浮於含有或不含4% BSA及200 μM IBMX之DMEM-F12中。向分析盤中添加6 μl細胞懸浮液。在室溫下培育該等盤20分鐘，接著添加100 pM攻擊劑量之升糖素。對一個獨立的盤繪出升糖素劑量反應曲線以確定升糖素之EC50。在30分鐘室溫培育之後，藉由添加含有cAMP偵測試劑之溶解緩衝液來終止反應。在室溫下再培育該等盤60分鐘，接著在Perkin Elmer螢光盤讀數器上讀數。基於cAMP標準曲線將Raw轉化成所產生之cAMP之nM。接著使用Pfizer資料分析程式分析經轉化之資料。根據所產生之S形劑量反應曲線確定IC50值。使用改進型Cheng-Prusoff等式計算Kb值。資料提供於下表1中。 人類升糖素SPA分析 使用升糖素SPA分析測定測試化合物阻斷升糖素-cex結合至升糖素受體之能力。將測試化合物再懸浮並連續稀釋於100% DMSO中。將1 μl所要濃度之測試化合物點滴於96孔弱結合白色透明底盤(Corning)之適當孔中。將1 μl DMSO點滴於全部結合孔中。向非特異性結合孔中添加1 μl濃度為20 μM之已知升糖素拮抗劑。將0.3至0.75 μg得自經人類升糖素受體穩定轉染之chem-1細胞的細胞膜(Millipore)、125 pM[125I]升糖素-Cex(Perkin Elmer)及175 μg WGA PVT SPA珠粒(Perkin Elmer)添加至分析盤之所有孔中。將除測試化合物以外之所有分析成分再懸浮於以下緩衝液中：50 mM Hepes pH 7.4；5 mM MgCl2；1 mM CaCl；5%甘油及0.2% BSA。在室溫下培育6至10小時之後，藉由在Wallac Trilux放射性發射偵測器上對該等盤進行讀數來測定與細胞膜結合之熱配體之量。使用Pfizer之資料分析程式分析資料。接著根據所產生之S形劑量反應曲線確定IC50值。使用Cheng-Prusoff等式計算Ki值。某些化合物之資料提供於下表2中。
权利要求:
Claims (22) [1] 一種式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)環烷基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；或6員雜芳基，其視情況與(C4-C7)環烷基、苯基或5員至6員雜芳基稠合，且其中該視情況稠合之6員雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；Ra及Rb各自獨立地為H或(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為視情況經羥基或氟基取代之四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H；A1、A2、A3及A4各自獨立地為CR4或N，其限制條件為A1、A2、A3及A4中不超過兩者為N；R4在每次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；L為-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X為CH2、O或NH；R5為視情況經1至3個氟基、羥基或甲氧基取代之(C1-C6)烷基；視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代之(C3-C7)環烷基，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基或1至2個(C1-C3)烷基取代且其中該(C3-C7)環烷基之1至2個碳可經NH、N(C1-C3)烷基、O或S置換；或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基之(C3-C7)環烷基視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基取代；B1、B2、B3及B4各自獨立地為CR6或N，其限制條件為B1、B2、B3及B4中不超過兩者為N；R6在每次出現時獨立地為H、鹵基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；且其他限制條件為當L為-X-CH(R5)-且X為CH2或O時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N；當L為-X-CH(R5)-，且X為NH時，則A1、A2、A3、A4中之至少一者為N；且當L為-CH(R5)-X-時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N。 [2] 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫或甲基，且R3為-(CH2)2CO2H、-CH2CH(F)CO2H或-CH2CH(OH)CO2H。 [3] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。 [4] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NH。 [5] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH2。 [6] 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-X-CH(R5)-，且B1、B2、B3及B4中之一或兩者為N。 [7] 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH(R5)-X-，且A1、A2、A3及A4中之一或兩者為N。 [8] 如請求項1至7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環丙基甲基，各基團視情況經1至3個氟基取代且其中該環丙基、環丁基、環戊基、環己基各自視情況經1至2個甲基取代。 [9] 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經三氟甲基或鹵基取代之苯基；R2為H；且其限制條件為A1及A2不均為N，且其他限制條件為A2及A3不均為N。 [10] 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經三氟甲基或鹵基取代之苯基；R2為H；且其限制條件為A1、A2、A3及A4中之一或兩者為N，且其他限制條件為A2及A3不均為N。 [11] 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-(CH2)2CO2H。 [12] 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為4-三氟甲基苯基或4-氯苯基；且R4及R6在每次出現時為H。 [13] 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B1為N，且B2、B3及B4各自為CR6；B2為N，且B1、B3及B4各自為CR6；B1及B4各自為N，且B2及B3各自為CR6；B2及B3各自為N，且B1及B4各自為CR6；或B1及B3各自為N，且B2及B4各自為CR6。 [14] 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為N，且A2、A3及A4各自為CR4；A2為N，且A1、A3及A4各自為CR4；A1及A4各自為N，且A2及A3各自為CR4；或A1及A3各自為N，且A2及A4各自為CR4。 [15] 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：(+)-(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(-)-(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺；N-(3-(1H-四唑-5-基胺基)-3-側氧基丙基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺；N-((2H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺；2-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)乙烷磺酸；3-(N-甲基-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(2R)-2-羥基-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(2-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；3-(5-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(環丁基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3,3-二甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環丙基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環戊基(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(2'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氰基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-乙氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2',6'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2',5'-二甲基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-甲基聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氟聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-甲氧基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-氯聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-乙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(二甲基胺甲醯基)聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-異丙基聯苯-4-基)-3-甲基丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(1-(2,6-二甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丙基)菸鹼醯胺基)丙酸；N-((1H-四唑-5-基)甲基)-6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)菸鹼醯胺；6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基胺基)丁基)-N-(2H-四唑-5-基)菸鹼醯胺；3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁氧基)菸鹼醯胺基)丙酸；及3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基氧基)乙基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 [16] 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：(-)-(S)-3-(6-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(5-(3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)吡嗪-2-甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(-)-3-(6-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 [17] 一種式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)環烷基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；或6員雜芳基，其視情況與(C4-C7)環烷基、苯基或5員至6員雜芳基稠合，且其中該視情況稠合之6員雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該(等)取代基各自獨立地選自鹵基、-S(O)2-(C1-3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C6)烷氧基；Ra及Rb各自獨立地為H或(C1-C3)烷基；R2為H或(C1-C3)烷基；R3為視情況經羥基或氟基取代之四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H；A1、A2、A3及A4各自獨立地為CR4或N，其限制條件為A1、A2、A3及A4中不超過兩者為N；R4在每次出現時獨立地為H、鹵基、氰基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；L為-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X為CH2、O或NH；R5為視情況經1至3個氟基、羥基或甲氧基取代之(C1-C6)烷基；視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代之(C3-C7)環烷基，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基或1至2個(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代，該等(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基視情況經1至3個氟基取代且其中該(C3-C7)環烷基之1至2個碳可經NH、N(C1-C3)烷基、O或S置換；或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基之(C3-C7)環烷基視情況經1至2個(C1-C3)烷基取代，該等(C1-C3)烷基視情況經1至3個氟基取代；B1、B2、B3及B4各自獨立地為CR6或N，其限制條件為B1、B2、B3及B4中不超過兩者為N；R6在每次出現時獨立地為H、鹵基、視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷基、或視情況經1至3個氟基取代之(C1-C3)烷氧基；且其他限制條件為當L為-X-CH(R5)-且X為CH2或O時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N；當L為-X-CH(R5)-且X為NH時，則A1、A2、A3、A4中之至少一者為N；且當L為-CH(R5)-X-時，則B1、B2、B3及B4中之至少一者為N。 [18] 如請求項17之化合物，其係選自由以下各物組成之群：(S)-N-({6-[(3-甲基-1-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丁基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸；(+/-)-N-({6-[(環己基{2-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲基)胺基]吡啶-3-基}羰基)-β-丙胺酸；(±)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(N-甲基-6-((3-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(±)-3-(6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(±)-3-(6-((1-(2-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-({5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基]-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-({5-[(R)-3-甲基-1-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基}-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-({5-[(S)-3-甲基-1-(4-三氟甲基-聯苯-4-基)-丁基胺基}-嘧啶-2-羰基}-胺基)-丙酸；3-[(6-{(S)-3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁基胺基}-吡啶-3-羰基)-胺基]-丙酸；(+/-)-3-(6-(4,4,4-三氟-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(2-環丙基-1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)乙基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(6-(4-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(2-(1-(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)丙酸；3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(3-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(環戊基(4'-氟聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(4-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；3-(3-(3-甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)丁基)吡啶甲醯胺基)丙酸；3-(6-((3-甲氧基環丁基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；3-(6-((四氫-2H-哌喃-3-基)(4'-(三氟甲基)聯苯-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(S)-3-(6-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；及(S)-3-(6-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 [19] 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 [20] 如請求項19之組合物，其中該化合物或該其治療上可接受之鹽係以治療有效量存在。 [21] 一種治療動物之2型糖尿病及糖尿病相關病症或延遲該等疾病之進展或發作的方法，該方法包含向需要該治療之動物投與治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。 [22] 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療可藉由使升糖素受體失活而調節之疾病、病狀或病症的藥物。
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2016-12-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
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